《Current Oncology》：Gastric Carcinoma with Exocrine and Neuroendocrine Components: A 16-Year Cohort Analysis and International Comparison
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背景：胃癌伴外分泌与神经内分泌共存成分（GC-EN）罕见且临床侵袭性强，但其时间变化趋势及预后意义仍缺乏充分描述。材料与方法：研究人员回顾性分析了2008年至2024年间在本中心接受根治性胃切除术的1043例患者。经肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期及1:2
背景：胃癌伴外分泌与神经内分泌共存成分（GC-EN）罕见且临床侵袭性强，但其时间变化趋势及预后意义仍缺乏充分描述。材料与方法：研究人员回顾性分析了2008年至2024年间在本中心接受根治性胃切除术的1043例患者。经肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期及1:2 pTNM分期匹配后，共纳入882例患者；其中294例为GC-EN（含175例胃神经内分泌癌[GNEC]），588例为胃癌（GC）。比较了两组的临床病理特征，采用Kaplan-Meier估计和多变量Cox回归评估生存结局，并评价了本中心与美国监测、流行病学及最终结果（SEER）数据库中GNEC病例的比例。进一步使用Engauge Digitizer软件将GNEC的生存模式与已发表的国际队列进行比较。结果：在收治的胃癌患者中，神经内分泌癌（NEC）的比例在4.01%至4.38%之间波动（2008-2013年），最终降至1.6%（2020-2021年），而SEER数据库则显示轻度上升伴后期下降（1.67% → 2.72% → 2.44%）。本中心NEC患者的总生存期（OS）似有改善（1年/2年/3年OS：2008-2012年为85.1%/59.6%/34%，2021-2024年为94.1%/87.5%/76.2%），而同期SEER数据库中则有所下降。两个数据库的5年OS保持相似（42.7%对比41.0%）。外部队列中NEC的1年、2年和5年生存率高于SEER及柏林系列；然而3年生存率相似，其中意大利多中心队列表现最差。Kaplan-Meier分析显示，GC-EN的OS显著差于GC（p < 0.001）；在GC-EN内部，NEC亚组（NEC ≥ 70%）的结局最差（p < 0.001），而混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）和腺癌为主型（AC-dominant）病例的结局与GC相似（p = 0.52，p = 0.81）。在多变量Cox模型中，GC-EN组织学仍是OS较差的独立相关因素（HR = 1.49，95% CI 1.15-1.92；p < 0.01）。转移淋巴结负荷和较高的pTNM分期与较差的生存相关，而较多的淋巴结检出数和年龄40-65岁为保护因素。经校正后，血管侵犯、肿瘤大小和部位并非独立显著因素。结论：在中国国家癌症中心过去16年间，NEC病例比例下降，生存似有改善。NEC为主型疾病似乎是GC-EN中不良预后的主要驱动因素，而MiNEN和AC-dominant肿瘤在本队列中显示出与GC相似的生存模式。这些发现强调了针对GC-EN进行特异性风险分层和制定个体化治疗策略的必要性。
**论文解读**
**研究背景与现存问题**
胃癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管诊断和治疗技术不断进步，胃癌的预后仍然较差，尤其是具有侵袭性生物学行为的组织学亚型。其中，胃癌伴外分泌与神经内分泌共存成分（GC-EN）作为一种高度恶性的胃癌变异类型，日益受到关注。该亚型的特征是同一肿瘤内同时存在腺癌和神经内分泌癌成分。已有研究表明，GC-EN与传统胃癌（GC）相比，更常伴随肿瘤体积较大、浸润更深、淋巴结转移更频繁等独特的临床病理特征，且往往表现出更快的进展速度和更差的生存结局。然而，由于GC-EN的罕见性，现有的证据多来源于小规模单中心队列或个案报道，这限制了现有知识的可靠性。文献中报道的GC-EN发病率和临床意义差异较大，其生存模式仍不明确。此外，胃神经内分泌癌（GNEC）与GC-EN之间的关系描述不一致，GNEC虽被普遍视为GC-EN谱系中的主要亚型，但其与其他GC-EN病例在预后上的区别尚未得到明确界定。同时，缺乏大规模、系统性地运用稳健统计方法比较GC-EN与GC的综合性研究，这阻碍了针对该特殊亚型的循证管理策略的制定。基于上述空白，研究人员开展了本项研究。
**研究内容与意义**
研究人员回顾性分析了本中心2008年至2024年间接受根治性胃切除术的大规模队列，评估了GC-EN的发病率、临床病理特征及生存结局，并与GC进行了比较。研究采用pTNM分期匹配和长期随访以最大程度减少偏倚，并将生存模式与已发表的国际队列进行了基准比较。本研究为GC-EN的自然史和临床管理提供了更清晰的认识和证据，表明未来研究和治疗指南应将此类肿瘤与普通胃癌区别对待，并关注神经内分泌癌成分比例在随访和治疗规划中的意义。
**关键技术方法概述**
本研究为回顾性队列研究，遵循STROBE指南进行报告。研究对象来自中国国家癌症中心（NCC），纳入2008年1月至2024年12月期间因原发性胃恶性肿瘤接受根治性胃切除术的患者，排除初诊时存在远处转移、临床病理或随访资料不完整以及失访者。最终纳入1043例，经1:2 pTNM分期匹配后882例进入分析。GC-EN的定义为胃癌伴外分泌与神经内分泌共存成分（描述性术语），NEC按照世界卫生组织（WHO）分类定义为低分化、高级别神经内分泌癌，诊断截断值为Ki-67指数>20%和/或核分裂象>20/2 mm
2，并结合肿瘤形态学。神经内分泌分化通过突触素（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、CD56和/或INSM1等免疫组化标记物确认。根据神经内分泌癌成分比例将GC-EN进一步分层为三组：NEC为主型（NEC成分≥70%）、WHO定义的MiNEN（30%
**研究结果**
*3.1 基线特征*
经pTNM分期匹配后，GC-EN组与GC组在性别和年龄方面存在差异：GC-EN组男性比例更高（85%对比75%，p < 0.01），>65岁患者更多（104例对比53例，p < 0.01）。GC-EN组肿瘤>4 cm更常见（p = 0.03），近端肿瘤比例更高（63%对比33%，p < 0.01）。两组淋巴结病变负担相似，阳性淋巴结平均数分别为5.90 ± 9.37和5.03 ± 7.97（p = 0.8）。GC-EN组淋巴结检出数更多（均值33.02 ± 15.74对比29.52 ± 15.09，p < 0.01）。组织学方面，印戒细胞成分在GC组更常见（26%对比6.5%，p < 0.01），HER2扩增在两组间也存在显著差异（p < 0.01）。病理分期分布相似。GC-EN组血管侵犯比例更高（56%对比38%，p < 0.01），神经周围侵犯和术后并发症发生率两组间无显著差异。
*3.2 NCC与SEER数据库中NEC病例占GC比例的年度变化*
本中心与SEER数据库呈现不同的NEC比例变化曲线。本中心呈明显下降趋势：NEC占GC的比例从2008-2009年的4.01%波动至2012-2013年的4.04%，随后降至2018-2019年的1.3%，2020-2021年轻微回升至1.6%。SEER数据库则显示缓慢上升后小幅回落：比例从2008-2009年的1.67%升至2012-2013年的2.72%，2020-2021年回落至2.44%。简言之，本中心呈持续下降趋势，而SEER呈小幅上升伴轻微波动。本中心在早期阶段NEC比例较高，后期则低于SEER数据。
*3.3 NCC与SEER数据库中NEC按时间段的生存分析及总体趋势*
本中心NEC的OS呈稳步改善：2008-2012年至2021-2024年，1年OS从85.1%升至94.1%，2年OS从59.6%升至87.5%，3年OS从34%升至76.2%。SEER数据则显示小幅下降后轻微回升，1年OS从71.3%降至66.9%。两组间的生存差距随时间扩大：1年OS差距从13.8个百分点增至27.2个百分点，2年OS差距从0.9个百分点增至20.1个百分点。两队列5年OS率相似（42.7%对比41.0%）。
*3.4 NEC生存的国际比较*
本中心NEC的早期生存率高于各国际队列。与另一项SEER研究相比，本中心1-2年生存率更高（88.6%对比65.8%，68.3%对比51.3%），3年生存率略低（44.9%对比45.6%），5年生存率更高（42.7%对比39.1%）。与柏林队列相比，本中心1、2、3、5年生存率均更高。意大利多中心（罗马-帕尔马）队列生存率最差，1、2、3、5年OS分别为37.7%、19.7%、16.5%和9.7%。
*3.5 生存结局*
Kaplan-Meier生存分析显示，GC-EN的OS显著低于GC（p < 0.001），分离自早期即出现且持续明显。匹配队列中位随访时间为58.0个月（反向Kaplan-Meier法）；GC组208/588例死亡，中位OS未达到；GC-EN组143/294例死亡，中位OS为38.0个月。按NEC比例分层后，NEC组（NEC成分≥70%）在四组中生存最差（p < 0.01），中位OS为32.0个月；MiNEN、AC-dominant和GC三组生存相似（p值分别为0.52、0.76、0.81），中位OS均未达到。
*3.6 Cox回归分析*
单变量Cox模型中，GC-EN与较短的OS相关（HR = 1.66，95% CI 1.34-2.05，p < 0.01）；年龄40-65岁较年龄<40岁与更好的OS相关（HR = 0.35，95% CI 0.19-0.62，p < 0.01）；肿瘤≥4.0 cm与较短的OS相关（HR = 1.46，p < 0.01）；远端肿瘤较近端肿瘤风险比更低（HR = 0.78，p = 0.03）；较多淋巴结检出与较低风险比相关（HR = 0.99，p < 0.01）；较多转移淋巴结危害术后生存（HR = 1.03，p < 0.01）；较高病理分期与更差结局相关（II期对比I期：HR = 4.20；III期对比I期：HR = 8.07）；血管侵犯与较高死亡率相关（HR = 1.28，p = 0.02）。性别、年龄>65岁、印戒状态、HER2评分和神经周围侵犯与OS无显著关联。在多变量模型中，GC-EN仍为OS的独立不良预后因素（HR = 1.49，95% CI 1.15-1.92，p < 0.01）。转移淋巴结数降低生存结局（HR = 1.03，p < 0.01），而较多检出淋巴结为保护因素（HR = 0.98，p < 0.01）。年龄40-65岁较年龄<40岁仍为保护因素（HR = 0.40，p < 0.01）。较高病理分期对患者生存有显著直接影响（II期对比I期：HR = 4.54；III期对比I期：HR = 7.35）。经校正后，血管侵犯、肿瘤大小和肿瘤部位未达到统计学显著性。Schoenfeld残差检验未违反比例风险假设（全局卡方 = 5.420，df = 9，p = 0.796）。
**讨论与结论**
本项大规模队列研究证实，GC-EN患者的生存显著差于GC，且GC-EN在经多变量校正后仍为独立的不良预后因素。NEC为主型亚组（NEC成分≥70%）是GC-EN中不良预后的主要驱动因素，而MiNEN和AC-dominant肿瘤的生存曲线与GC相似。转移淋巴结负荷是预后不良的强预测因素，而较多的检出淋巴结数和年龄40-65岁为保护因素。NEC在本中心比例的下降应谨慎解读为分母效应而非疾病发生率的真正下降——NEC的绝对数量在各两年期间保持相对稳定，而手术治疗的腺癌病例数量大幅增加。本中心NEC生存的改善趋势可能涉及转诊模式、诊断时机、手术质量、围手术期管理、病例组合和治疗异质性等多方面差异，但患者层面的筛查史、诊断路径、治疗策略和围手术期管理数据未被收集，因此该趋势应视为描述性观察。GC-EN的侵袭性生物学行为可归因于其快速增殖、高核分裂活性和早期全身播散的特点，以及TP53和RB1基因的基因组改变。手术单独治疗可能不够，整合针对神经内分泌生物学的全身治疗对改善结局可能至关重要。本研究存在若干局限性：尽管是GC-EN最大规模的单中心系列之一，但亚组分析仍受限于病例的罕见性；化疗方案的治疗异质性无法完全控制；缺乏分子数据限制了机制解释；最近NCC阶段的生存估计应谨慎解读，因随访成熟度存在差异；由于回顾性设计，详细的Ki-67值和NEC亚型（小细胞型对比大细胞型）信息未系统地纳入统计分析；因MiNEN和AC-dominant亚组的病例数和事件数有限，未进行按GC-EN亚型分层的多变量Cox回归。
研究结论：GC-EN虽不常见，但具有明确的生存劣势。NEC在本中心的比例随时间下降，而SEER比例则轻度上升伴轻微波动。近年来，本中心NEC患者的生存结局似有改善，但由于患者层面的治疗和筛查数据未被收集且各阶段随访成熟度不同，该时间性改善应谨慎解读。NEC为主型亚组是GC-EN中不良预后的主要驱动因素，而MiNEN和AC-dominant肿瘤在本队列中显示出与GC相似的生存曲线。这些发现支持根据神经内分泌癌成分对GC-EN进行特异性风险分层，并强调未来研究需要纳入全身治疗记录以指导个体化管理。未来应整合分子谱分析以阐明GC-EN的生物学驱动因素并识别治疗靶点，开展前瞻性研究评估包括化疗和免疫治疗在内的全身治疗在该人群中的价值，并建立GC-EN特异性预后模型和开展国际合作，这对于为这一罕见但侵袭性强的疾病制定个体化治疗策略至关重要。
