《Cosmetics》：From Phytochemistry to Skin Regeneration: Therapeutic Potential of Copaifera-Derived Bioactive Compounds for Wound Healing and Dermocosmetic Applications—A Systematic Review
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皮肤伤口愈合是一个复杂的生物学过程，尤其在需要有效且安全治疗策略的慢性伤口中仍具有挑战性。Copaifera属植物是具公认药理活性的生物活性萜类化合物（terpenoids）的丰富来源，其在皮肤化妆品应用方面的潜力日益增加。本系统综述旨在批判性评
摘要专业翻译
皮肤伤口愈合是一个复杂的生物学过程，尤其在需要有效且安全治疗策略的慢性伤口中仍具有挑战性。Copaifera属植物是具公认药理活性的生物活性萜类化合物（terpenoids）的丰富来源，其在皮肤化妆品应用方面的潜力日益增加。本系统综述旨在批判性评估Copaifera来源产品的植物化学成分（phytochemical composition）及伤口愈合活性。该综述遵循PRISMA 2020指南，检索了MEDLINE/PubMed、SciELO、PEDro和Scopus数据库。筛选了2015年至2025年间发表的研究，20项研究符合定性综合的纳入标准。现有证据表明，Copaifera来源产品（尤其是油树脂（oleoresins））表现出抗炎、抗氧化、抗菌、抗伤害感受及再生活性，可促进伤口收缩、再上皮化（re-epithelialization）、胶原沉积和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑。β-石竹烯（β-Caryophyllene）是最常被鉴定的植物化学成分，其次是β-红没药烯（β-bisabolene）、α-蛇麻烯（α-humulene）、α-佛手柑油烯（α-bergamotene）、古巴酸（copalic acid）和贝壳杉烯酸（kaurenoic acid）。近期研究还表明，将Copaifera生物活性化合物整合入生物材料（biomaterials）和纳米技术递送系统中，以提高局部治疗性能。尽管这些发现前景广阔，但当前证据仍以临床前研究为主，并受方法学异质性和临床试验稀缺性的限制。总体而言，Copaifera代表了开发创新伤口愈合疗法和皮肤化妆品制剂的有前景的天然来源。
论文主体内容总结
1. 引言
伤口愈合是维持皮肤完整性的高度协调且严格调控的生物学过程，涵盖止血、炎症、增殖和组织重塑四个重叠阶段，依赖炎症细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞、细胞外基质成分、细胞因子、生长因子及氧化还原信号通路之间复杂而精确的相互作用。任何时空调控的紊乱均可能损害组织修复，导致愈合延迟、慢性炎症、过度纤维化或病理性瘢痕形成。慢性伤口因持续炎症状态、持久氧化应激、血管生成受损、微生物定植及细胞外基质重塑缺陷而成为再生医学中最具挑战性的临床问题之一。当前治疗策略仍主要依赖局部抗生素、消毒剂、皮质类固醇、合成敷料及基于生长因子的疗法，其临床应用存在局限。植物来源的次生代谢物，包括萜类化合物、黄酮类、鞣质、酚酸、生物碱和多糖，已显示出与伤口愈合相关的显著药理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、促血管生成、胶原刺激、免疫调节及促进再上皮化作用。Copaifera属（豆科）因其广泛的生物活性谱和拉丁美洲长期的民族药理学应用而日益受到科学关注。该属植物产生的油树脂富含倍半萜和二萜，叶片含有多种酚类化合物和黄酮类。实验证据表明，Copaifera属提取物和油树脂具有抗炎、抗菌、抗氧化、镇痛、免疫调节和再生活性，可有利地影响伤口愈合的不同阶段。
2. 材料与方法
2.1 研究设计
本系统综述旨在识别、批判性评估并综合关于Copaifera属来源生物活性化合物伤口愈合潜力的现有科学证据。研究按照PRISMA 2020声明进行和报告，采用适应性PICO结构构建研究问题。研究问题为：Copaifera属物种中鉴定出的哪些生物活性化合物表现出伤口愈合活性，以及它们通过哪些生物学机制促进组织修复？
2.2 信息来源与检索策略
在MEDLINE/PubMed、Scopus、Web of Science（SciELO引文索引）和物理治疗证据数据库（PEDro）中进行全面文献检索，同时通过检查纳入研究和相关综述文章的参考文献列表进行手动检索。纳入2015年1月至2025年12月间以英语、葡萄牙语或西班牙语发表的符合条件的研究。检索策略结合医学主题词表（MeSH）受控词汇与Copaifera、植物化学物质、组织修复、伤口愈合和皮肤再生相关的自由文本术语，使用布尔运算符优化检索灵敏度。
2.3 纳入标准
纳入标准事先确定。符合条件的研究需评估源自Copaifera属的提取物、油树脂、精油、分离化合物、馏分或制剂，并在体外、离体、动物或人体实验模型中研究其对伤口愈合、组织修复或皮肤再生的影响。仅纳入报告实验数据的原创同行评审文章，涵盖随机对照试验、非随机临床研究、队列研究、病例对照研究、实验动物研究和体外研究。排除研究非Copaifera属植物物种、缺乏原始实验数据、叙述性综述、系统综述、荟萃分析、会议论文、社论、信件和书籍章节的研究。
2.4 研究筛选
所有检索记录导出至Zotero参考文献管理器，自动识别重复文献并经人工核查。两名评审员独立进行两阶段筛选：首先根据预定纳入标准筛选标题和摘要，随后独立评估所有潜在相关文章的全文。数据库检索共识别2140条记录，去除118条重复记录后，2140项研究进入标题和摘要筛选。应用预定纳入标准后排除2104条记录，36篇文章被认为可能符合全文评估资格。经详细评估后排除3项不符合纳入标准的研究，最终20项研究纳入定性综合。
2.5 数据收集与提取
两名评审员使用标准化数据提取表独立提取数据，提取变量包括文献信息、来源国、研究设计、实验模型、样本特征、所研究的Copaifera物种、所用植物材料、提取方法、植物化学成分组成、制剂特征、给药浓度或剂量、给药途径、治疗持续时间、对照组、评估的生物标志物、炎症介质、氧化应激参数、组织病理学发现、血管生成、成纤维细胞增殖、胶原沉积、伤口收缩、细胞外基质重塑、再上皮化、主要生物学结果及作者主要结论。
2.6 方法学质量与偏倚风险评估
动物研究使用SYRCLE偏倚风险工具评估。随机临床研究使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估，非随机人体研究使用ROBINS-I评估。体外研究采用与实验对照、生物模型表征、干预描述和测试浓度、实验重复、结果测量、报告完整性和程序可重复性相关的预定标准评估。研究筛选的评审员间一致性通过Cohen's Kappa系数评估，总体Kappa系数为0.809，表明评审员间具有高度一致性。
2.7 数据综合
鉴于纳入研究在Copaifera物种、植物化学组成、提取程序、制剂特征、实验模型、干预方案、治疗持续时间和结果测量方面存在显著异质性，定量综合（荟萃分析）被认为不适当。因此采用定性叙述方法综合研究结果，按所研究的Copaifera物种、鉴定的植物化学成分、实验模型、作用机制、药理活性和伤口愈合结局整合证据。
2.8 开放科学框架（OSF）协议注册
系统综述方案已在开放科学框架（OSF）注册，注册DOI为10.17605/OSF.IO/S7YKP。
3. 结果
3.1 研究特征
系统文献检索共识别2140条记录。MEDLINE/PubMed检索获得327条，SciELO引文索引获得1281条，PEDro获得1条，Scopus获得531条。去除118条重复记录后，2140条记录进入筛选。标题和摘要筛选后排除2104条记录，36篇报告被认为可能符合条件。其中19篇无法获取全文，23篇全文文章接受资格评估，3篇因不完全符合预定纳入标准被排除，最终20项研究纳入定性综合。纳入研究发表于2015年至2025年间，在设计、Copaifera物种、植物化学组成、制剂策略、生物学模型和评估的伤口愈合结局方面表现出显著方法学异质性。大多数研究为使用体内动物模型和体外实验系统的临床前研究，仅有限数量研究评估了人体临床应用。
3.2 Copaifera物种与植物化学组成
纳入研究调查了广泛的Copaifera来源产品。最常被研究的物种为C. reticulata Ducke、C. langsdorffii、C. officinalis和C. multijuga。然而，多项研究仅报告Copaifera spp.而未指明植物物种。油树脂是研究最多的天然产物，其次是精油、水醇提取物、分离的二萜及含Copaifera来源化合物的生物材料相关制剂。植物化学分析一致表明这些产品以萜类化合物为主，尤其是倍半萜和二萜。β-石竹烯是最常报告的成分，其次是β-红没药烯、α-蛇麻烯、α-佛手柑油烯、古巴酸和贝壳杉烯酸。体外研究主要关注抗菌活性、细胞毒性、成纤维细胞活力、细胞迁移、皮肤渗透及用于局部应用的先进生物材料的开发。体内研究主要采用大鼠和小鼠等啮齿动物模型，以及大蜡螟（Galleria mellonella）替代实验模型，涉及切除性皮肤伤口、口腔黏膜损伤、牙周炎、牙槽骨损伤、紫外线B诱导烧伤、Loxosceles intermedia诱导的皮肤坏死、低血容量休克后肠黏膜损伤及肿瘤相关炎症状态等多种生物学条件。
3.3 与伤口愈合相关的生物活性
纳入研究的时间分布显示过去十年对Copaifera来源产品治疗应用的科学兴趣日益增长，2022年为最高产年份（5项研究），其次为2019年和2023年（各4项）。所有纳入研究中，至少报告了一种与组织修复相关的生物活性。最常描述的药理效应包括抗炎、抗氧化、抗菌、免疫调节和抗伤害感受活性，以及加速伤口收缩、增强再上皮化、增加胶原沉积、刺激成纤维细胞增殖、改善血管生成和细胞外基质重塑。组织病理学评估一致显示，与未治疗对照组相比，治疗组肉芽组织排列更佳、胶原纤维沉积增加、上皮重建增强和组织成熟度更高。多项研究还报告炎症浸润和氧化损伤减少。
3.4 局部制剂与基于生物材料的递送系统
油树脂是最常研究的制剂（7项研究），其他制剂包括原油、精油、水醇提取物和从油树脂中获得的分离二萜。多项研究将Copaifera来源化合物整合入先进局部制剂和基于生物材料的递送系统，包括壳聚糖膜、聚合物膜、水凝胶、纳米乳凝胶、纳米结构脂质载体、层状双氢氧化物及含C. reticulata、叶绿素和κ-卡拉胶的光植物治疗凝胶。将这些化合物整合入递送系统主要旨在改善物理化学稳定性、延长伤口表面停留时间、实现控制释放、增加皮肤渗透、减少给药频率及最小化高浓度游离油树脂相关的局部不良反应。壳聚糖膜和聚合物膜因其固有生物相容性、可生物降解性、成膜能力及在作为生物活性化合物载体同时维持湿润伤口环境的能力而受到特别关注。纳米结构脂质载体和纳米乳凝胶作为改善亲脂性萜类化合物皮肤渗透和促进逐渐释放的有前景策略出现。
3.5 安全性与细胞毒性评估
仅4项研究专门评估了细胞毒性、生物相容性或全身安全性。使用成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和其他哺乳动物细胞系进行的细胞活力测定一致证明在受控实验条件下具有令人满意的生物相容性。多项体内研究报告肝肾功能生化标志物（包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿素和肌酐）无显著改变，提示在评估剂量下局部给药Copaifera来源制剂无全身毒性。然而，部分研究识别出浓度依赖性细胞毒性效应。同时负载Copaifera油树脂和芦荟（Aloe vera）的壳聚糖膜降低了成纤维细胞活力，表明多种生物活性化合物间的相互作用可能影响细胞相容性。高浓度Copaifera精油通过激活凋亡途径在神经元细胞系中诱导细胞毒性。部分研究还描述了与长期暴露或高剂量给药相关的潜在不良全身表现，包括胃肠道紊乱及过量条件下肝肾功能损害的可能性。
3.6 总体证据综合
两名评审员根据研究设计独立评估所有纳入研究的方法学质量和偏倚风险。动物研究使用SYRCLE偏倚风险工具评估，随机临床研究使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具，非随机人体研究使用ROBINS-I。体外研究采用预定标准评估。评审员间一致性通过Cohen's Kappa系数评估，总体Kappa系数为0.809，表明高度一致。
3.7 纳入研究的地理分布
纳入研究的地理分布显示研究主要在巴西开展。巴西各区域中，东南部贡献最多研究（n=6），其次为北部（n=3）、东北部（n=1）和南部（n=1），中西部无符合条件的研究。主要研究中心位于圣保罗（SP）、坎皮纳斯（SP）、里约热内卢（RJ）、贝伦（PA）、累西腓（PE）和阿雷格里港（RS）。这一地理模式与Copaifera物种的自然分布一致，该属广泛分布于热带南美洲，尤其是亚马逊和塞拉多生物群落。巴西研究的优势地位也凸显了该国生物多样性作为高价值生物活性代谢物来源的战略重要性。
4. 讨论
本系统综述表明Copaifera属是用于局部再生疗法的最有前景的植物来源之一。现有证据一致表明，Copaifera油树脂及其植物化学成分通过多种互补的生物学活性调节伤口愈合级联反应的不同阶段。最一致的发现之一是抗炎活性的主导地位。过度或长期炎症被广泛认为是导致伤口愈合延迟、慢性溃疡形成、增生性瘢痕和组织重塑受损的主要机制。纳入研究一致显示Copaifera来源制剂治疗后炎症浸润、水肿和局部炎症反应减少。β-石竹烯是最一致的成分，其对大麻素受体2型（CB2）的选择性激动活性与其抗炎和镇痛特性相关。此外，多种二萜类化合物（包括古巴酸、贝壳杉烯酸、哈氏酸（hardwickiic acid）、波莱酸（polyalthic acid）和阿加酸（agathic acid））被反复报告，这些化合物此前已显示出抗菌、抗炎、抗氧化和免疫调节活性。抗氧化活性与氧化损伤减少和细胞氧化还原稳态改善相关。抗菌特性进一步增强了治疗相关性，多项研究证明对临床重要的细菌物种具有抑制活性。组织学发现一致支持伤口闭合的宏观改善，大多数体内研究显示胶原沉积增加、成纤维细胞增殖增强、肉芽组织排列改善、再上皮化加速和细胞外基质重塑更先进。将Copaifera衍生物整合入先进生物材料和控释递送系统代表了从传统草药医学向循证药物开发的重要转变。从皮肤化妆品角度看，Copaifera产品的多功能药理特征可能扩展到皮肤老化、光老化、术后恢复和美学皮肤再生领域。然而，现有证据仍以临床前为主，方法学局限性包括植物鉴定、提取程序、植物化学表征、制剂组成、治疗方案、实验模型和结果测量的显著异质性。术语使用不一致（如"copaiba油"、"精油"、"油树脂"和"提取物"互换使用）也妨碍了结果解释。安全性评估频率远低于疗效评估。最显著的局限性是缺乏稳健的临床证据，随机对照临床试验极为罕见。
5. 结论
本系统综述证明Copaifera来源产品代表了用于伤口愈合和皮肤再生的有前景的生物活性化合物来源。现有证据一致表明，油树脂及其萜类成分表现出抗炎、抗氧化、抗菌和再生活性，共同促进伤口收缩、再上皮化、胶原沉积和细胞外基质重塑。将Copaifera来源化合物整合入先进生物材料和控释递送系统进一步凸显了其开发创新局部疗法和皮肤化妆品制剂的日益增长的潜力。尽管这些发现令人鼓舞，但当前证据仍以临床前为主，并受显著方法学异质性、植物化学标准化不足和设计良好的临床研究稀缺性的限制。未来研究应优先进行Copaifera来源产品的标准化表征、严格的安全性评估和随机临床试验，以确立其疗效并促进其转化为循证治疗和皮肤化妆品应用。
