基于研究者评估的A型肉毒毒素治疗上面部皱纹的应答疗效与持久性：随机安慰剂对照试验的时间点特异性荟萃分析

《Cosmetics》：Investigator-Based Responder Efficacy and Durability of Botulinum Toxin Type A for Upper Facial Lines: A Timepoint-Specific Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials

　　

A型肉毒毒素（BoNT-A）广泛用于上面部皱纹的治疗，但基于研究者评估的不同制剂、剂量和评估方法的应答疗效与持久性仍缺乏一致报告。在一项对随机安慰剂对照试验的事后分析中，研究人员评估了临床医生在最大皱眉状态和静息状态下评估的时间点特异性应答率。从有序皱纹严重程度量表中单独分析了四种二分类应答定义：无或轻度严重程度（G0–1）、≥1级改善、从中重度（G2–3）转为无或轻度（G0–1）以及≥2级改善。采用随机效应荟萃分析对各报告时间点及每种制剂/剂量的应答比例进行汇总。异质性采用I²统计量进行量化。汇总估计至少需要两个研究组的数据，且各制剂之间未进行相互比较。在最大皱眉状态下，达西肉毒毒素A（daxibotulinumtoxinA）40 U的汇总G0–1应答率在第1周为97%，第1个月为99%，第6个月为41%。奥那肉毒毒素A（onabotulinumtoxinA）呈现剂量依赖性模式，40 U剂量下从第2周的95%降至第6个月的8%，20 U剂量下从第1周的80%降至第4个月的34%。阿博肉毒毒素A（abobotulinumtoxinA）50 U从第1个月的83%降至第6个月的16%。更严格的终点指标下降更为急剧。在静息状态下，时间模式相似，且两种状态未进行正式比较。早期应答率较高，至第6个月时显著衰减，达西肉毒毒素A 40 U的第6个月应答率为41%，其他组合为8%至23%。这些结果是描述性的制剂特异性观察结果，并非比较性优效证据，因为各产品之间的效价单位不可互换。BoNT-A试验中需要进行时间点特异性应答报告。

**引言**

全球微创美容手术的需求持续增长，A型肉毒毒素（BoNT-A）注射始终位列最常实施的面部年轻化治疗之一。自奥那肉毒毒素A（onabotulinumtoxinA）首次获批用于眉间纹治疗以来，包括阿博肉毒毒素A（abobotulinumtoxinA）、英科肉毒毒素A（incobotulinumtoxinA）、普拉肉毒毒素A（prabotulinumtoxinA）、达西肉毒毒素A（daxibotulinumtoxinA）及新兴区域性变体在内的多种BoNT-A制剂已在美容实践中广泛采用。这些药物主要通过暂时性化学去神经作用减少动态面部皱纹，其临床疗效已在多项随机对照试验（RCT）中得到验证。

尽管BoNT-A临床应用广泛，但美容试验中的疗效评估仍存在显著的异质性。多数RCT使用多种皱纹严重程度量表、应答定义和随访方案报告结局，往往侧重于峰值反应而非长期持久性。既往综述主要聚焦于特定面部区域（如眉间复合体）、特定注射技术（如皮内注射）或邻近应用（如术后瘢痕调控）。虽然这些研究证实了BoNT-A的总体有效性，但对于不同制剂、剂量和评估条件下研究者评估的应答疗效如何随时间演变，所提供的见解有限。研究者评估的应答结局——如达到无或轻度严重程度、相对于基线的预定评分改善以及客观临床指标——构成了美容医学中监管评估和临床决策的基础。然而，这些基于研究者的终点在各试验中定义不一、报告不一致，限制了跨研究可比性和临床解读。此外，研究者评估应答的持久性，尤其是早期随访之后的持久性，尽管直接关系到临床实践、治疗规划和患者咨询，却常常未被充分探讨。新制剂的出现进一步放大了这些挑战，近期一项针对上面部BoNT-A治疗的系统综述报告了结局定义的显著异质性，呼吁统一结局评估。

为填补这些空白，研究人员基于44项针对上面部皱纹的BoNT-A安慰剂对照RCT开展了一项全面的研究者评估应答分析。通过聚焦标准化的二分类应答定义，并按制剂和剂量分层报告各离散随访时间点的绝对应答率，本研究旨在提供一项透明且具有临床可解读性的BoNT-A研究者评估疗效综合总结。

**材料与方法**

**研究设计与数据来源**：本研究是一项基于既往系统综述所构建数据集中随机安慰剂对照临床试验的事后研究者评估疗效分析。所有分析均在汇总试验层面进行，使用已发表报告中直接提取的数据，未获取个体患者数据。研究设计、分析和报告遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO上注册了预设方案。检索于2025年4月12日在PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library等数据库中进行，同时检索Google Scholar以覆盖灰色文献，并辅以手动检索。

**疗效分析的纳入标准**：纳入本应答分析的试验需同时满足以下条件：随机、安慰剂对照临床试验设计；成年受试者接受美容面部适应证治疗（眉间纹、额纹、外眦纹或鱼尾纹）；使用标准化的四分类有序皱纹严重程度分级量表（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度）；报告基线严重程度及至少一次治疗后研究者评估；可获得研究者评估疗效数据。若试验未报告研究者评估的应答结局、无法提取应答数据、仅以连续值变化报告疗效结局而无二分类应答定义，或原始数值数据不足以推导应答率，则被排除。此外，为避免数据重复，基于既往已纳入试验的事后分析（如基于年龄的亚组分析）也被排除。

**结局指标与应答定义**：疗效结局采用源自有序皱纹严重程度量表的二分类应答定义进行评估。由于各试验报告的应答结局异质性较大，未将应答结局汇总为单一复合终点，而是将每种应答定义视为独立的疗效终点，分别在最大皱眉状态和静息状态下进行分析。该方法旨在标准化跨试验报告，同时保留各研究原有的结局定义，并最大限度地降低因选择性汇总或重新分类应答结局而产生的结局报告偏倚风险。

**研究者评估**：研究者报告的疗效在最大自主收缩（最大皱眉）和静息两种状态下分别分析。对于每种状态，评估了四种应答定义：随访时达到无或轻度严重程度（0或1级），无论基线严重程度如何；相对于基线达到至少1级改善；基线为中重度（2或3级）的受试者在随访时转为无或轻度（0或1级）；以及相对于基线达到至少2级改善。

**评估时间点**：每次随访时间点的应答率独立计算。本分析评估的时间点包括治疗后第1周、第2周、第1个月、第2个月、第3个月、第4个月、第5个月和第6个月，因为这些是合格研究中最常报告的评估间隔。各时间点纳入汇总估计的研究组数量因试验随访时长不同而异。分析仅限于各试验明确报告的时间点，未进行数据内插、外推或填补，亦未采用末次观测值结转法，因为最大随访时长在各试验间差异显著，采用该方法可能引入差异性偏倚。

**亚组分层**：应答率按BoNT-A制剂和注射剂量进行总体分析和分层。每种独特的制剂-剂量组合作为独立分析亚组处理。除非在同一亚组内数据报告方式相同，否则不对不同制剂或剂量水平进行合并分析。

**统计分析**：对于每种应答定义，使用STATA中的metaprop程序采用随机效应比例荟萃分析对每个研究组报告的应答比例进行汇总。分析单位为研究组。汇总分别针对每种应答定义、每种评估状态、每种制剂-剂量组合和每个随访时间点进行。未跨时间点、跨剂量或跨制剂进行汇总。汇总应答率以百分比及95%置信区间报告。研究间异质性采用I²统计量量化。仅当某种制剂-剂量组合在至少两项独立试验中得到评估时，才报告其应答率。未计算BoNT-A与安慰剂比较的相对效应指标（如比值比或风险比），以避免在安慰剂组应答率为零或较低（尤其在后期随访时间点）时出现估计不稳定或膨胀。所有统计分析使用Stata 18版完成。

**结果**

**文献检索结果**：电子数据库检索共识别1399条记录，去重后剩余822条记录进行标题和摘要筛选，其中740条被排除。82篇报告进入全文检索，4篇无法获取，78篇评估合格性后排除34篇。同时通过Google Scholar和引文检索等途径识别223条记录，其中5篇经检索后均因与数据库检索重复而被排除。最终44项报告了研究者评估应答疗效数据的RCT被纳入定量综合。

**基线特征**：描述性分析共纳入76个研究组（BoNT-A组10403例，安慰剂组3775例）。大多数治疗组以眉间区为靶点，单独眉间区治疗占大多数（44个组，57.9%）。关于干预特征，奥那肉毒毒素A（onabotulinumtoxinA）是各剂量范围中研究最频繁的制剂，20 U剂量为最常见的单次方案（10个组，13.2%）。阿博肉毒毒素A（abobotulinumtoxinA）最常见剂量为50 U（11个组，14.5%）。达西肉毒毒素A（daxibotulinumtoxinA）主要在40 U（3个组）和60 U（1个组）下评估。英科肉毒毒素A（incobotulinumtoxinA）在20 U（4个组）和24 U（1个组）下报告。

**偏倚风险评估**：16项试验具有低偏倚风险，27项试验存在一定疑虑（主要由于缺乏预注册方案或高脱落率），仅1项试验具有高偏倚风险。

**研究者评估（最大皱眉状态）**：在达到无或轻度严重程度（G0–1）方面，达西肉毒毒素A 40 U显示出较高且持久的应答率——第1周97%，第1个月达峰值99%，第6个月为41%。奥那肉毒毒素A呈现剂量依赖性，40 U下从第2周95%降至第6个月8%，20 U下从第1周80%降至第4个月34%。阿博肉毒毒素A 50 U从第1个月83%降至第6个月16%。在≥1级改善方面，英科肉毒毒素A 20 U第1周和第1个月均为94%，第4个月降至46%。奥那肉毒毒素A 20 U从第2周96%降至第6个月18%。阿博肉毒毒素A 50 U从第1个月94%降至第6个月35%。在中重度转无或轻度（G2–3→G0–1）方面，ASI 50 U从第1周81%升至第2周90%，第4个月降至36%。阿博肉毒毒素A 50 U从第1周70%升至第1个月88%，第6个月降至8%。在≥2级改善方面，ASI 50 U从第1周53%升至第2周68%，第4个月降至11%。总体而言，更严格的终点指标下降更为急剧。

**静息状态研究者评估**：阿博肉毒毒素A 50 U在G0–1方面从第1个月81%降至第6个月21%。奥那肉毒毒素A 24 U在≥1级改善方面从第1周48%升至第1个月66%，第5个月降至37%；40 U剂量下从第1周77%升至第1个月85%，第6个月降至37%。奥那肉毒毒素A 20 U在G2–3→G0–1转换方面，从第1周68%至第4个月60%，维持较稳定的转换率。

**荟萃分析结果总结**：在所有研究者评估终点中，每种制剂-剂量组合的汇总应答率在第1个月至第6个月期间均下降。达西肉毒毒素A 40 U在最大皱眉状态下G0–1终点的第6个月估计值为41%，而奥那肉毒毒素A 40 U和阿博肉毒毒素A 50 U分别为8%和16%。奥那肉毒毒素A中，较高剂量在后期时间点保持了较高的应答率。各制剂的估计值来自不同试验，未进行统计学比较。许多汇总估计值的统计学异质性显著，部分I²超过95%。后期随访时间点的研究组数量减少，置信区间相应较宽。

**讨论**

**研究者评估疗效模式的解读**：在最大皱眉状态的研究者评估中，大多数制剂和剂量的早期应答率普遍较高，但至第6个月，大多数方案的应答率显著下降。达西肉毒毒素A 40 U是一个显著例外，在最大皱眉状态下G0–1的应答率仍保持约41%。这种时间模式表明，衰减幅度而非初始应答是该数据集中估计值差异最大的方面。一项为期20年的计算机模拟预测了不同制剂之间的差异，达西肉毒毒素A显示出最长的模拟作用持续时间（中位142天），但该模型基于包括本研究纳入试验在内的已发表随机试验数据进行校准，因此不能作为独立佐证。奥那肉毒毒素A观察到的剂量依赖性变异与既定药效学原理一致——在此制剂内，较高单位剂量与较晚时间点较高的应答保持率相关。

**研究者评估方法的临床意义**：研究者评估的信度和效度已成为美容医学研究和临床实践中日益重要的考量因素。使用标准化皱纹严重程度量表时，评估者间一致性存在差异，即使是经验丰富的评估者之间也不例外。患者报告结局指标的发展突显了单纯研究者评估的优势与局限——研究者评估为临床决策提供了重要的客观框架，但可能无法完全反映患者感知的获益或满意度。最大收缩状态与静息状态的评估是研究者评估中另一个重要考量因素，本分析中两种状态未进行正式比较。

**制剂特异性考量与最新证据**：达西肉毒毒素A 40 U观察到的应答保持率有其药理学基础——临床前和临床研究提示该制剂采用的肽稳定化方法可能有助于延长作用持续时间。然而，本分析不能确立比较性优势，因为各制剂的估计值来自在人群、剂量、适应证、评估方法和随访方案方面存在差异的不同试验。奥那肉毒毒素A的剂量依赖性模式与既定临床经验一致，但较高剂量的使用必须权衡潜在不良效应和保持自然面部表情的目标。本分析仅限具有充足数据的制剂，新型制剂（如letibotulinumtoxinA、普拉肉毒毒素A及区域性变体）因研究数量有限，无法进行稳健的比较分析。

**终点可用性与方法学考量**：若干研究者评估疗效终点仅在一部分制剂和剂量中可评估。更严格的应答定义（如G2–3→G0–1转换和≥2级改善）主要在特定制剂中有报告，这限制了这些更严格终点结果的外推性，并凸显了BoNT-A试验中报告实践的不均衡。本研究采用的时间点分层分析方法旨在应对这些方法学挑战，同时保留各试验数据的时间结构，避免了数据填补或末次观测值结转法可能引入的偏倚，但也限制了进行纵向建模或生成跨时间点汇总持久性估计的能力。

**局限性**：本研究存在若干重要局限。首先，尽管仅报告至少两项试验评估的制剂-剂量组合的应答率，若干亚组在研究设计、基线严重程度分布和随访方案方面仍表现出相当大的异质性，因此结果不应被解读为比较疗效的结论性证据。其次，偏倚风险评估显示许多纳入试验存在一定疑虑，少数被评为高风险，可能影响汇总估计的精确性和可靠性。第三，分析在汇总试验层面进行，无法评估年龄、基线严重程度、注射技术等个体患者层面的疗效修饰因素。第四，许多汇总估计值的统计学异质性显著，部分I²超过95%，受影响的估计值应被解读为异质性试验集的汇总，而非共同真实应答率的精确估计。第五，纳入的适应证集中于上面部尤其是眉间区（占76个研究组中的44个），缺乏下面部数据。第六，应答人数从已发表比例反推至试验层面分母，各试验的缺失数据处理惯例不一致。第七，分析单位为研究组而非出版物，达西肉毒毒素A 40 U的三个组来自两篇出版物，其中两个组并非统计独立。第八，后期随访时间点的研究组数量下降，大多数仅由两到三个研究组支持，置信区间相应较宽。

**临床意义与未来方向**：从临床角度而言，这些发现强化了若干循证考量：首先，执业医师可告知患者大多数BoNT-A制剂的早期研究者评估应答率较高，但可见和可测量的效果在6个月时显著减弱；其次，不同制剂和剂量之间的持久性存在有意义差异；第三，静息状态评估通常比最大收缩状态产生更高的应答率。这些结果支持在临床试验和常规实践中采用时间点特异性应答报告，而非依赖单次峰值反应评估。未来研究方向应侧重于制定标准化的研究者评估方案、建立平衡疗效与持久性的最佳剂量算法，以及探索影响治疗结局的患者特异性因素。客观测量技术（如面部表面不规则性的三维分析）可能提供比有序研究者量表更具可重复性的评估，并可在未来试验中作为补充手段。

**结论**

综上所述，BoNT-A治疗上面部皱纹后基于研究者评估的应答疗效特征为：各制剂早期应答率较高，随后随时间显著衰减，不同制剂-剂量组合在衰减幅度上存在显著差异。在最大皱眉状态下的G0–1终点上，达西肉毒毒素A 40 U的第6个月汇总应答率为41%，阿博肉毒毒素A 50 U为16%，奥那肉毒毒素A 40 U为8%。奥那肉毒毒素A中，较高剂量在后期时间点保持了较高的应答率。这些结果是描述性的制剂特异性观察，并非比较性优效证据，因为估计值来自不同试验且各产品之间的效价单位不可互换。静息状态的时间模式与最大皱眉状态相似，两种状态未进行正式比较。有限的终点可用性、应答定义的异质性以及不一致的偏倚风险限制了对某些结局跨制剂的确定性比较。标准化的研究者评估应答终点和一致的纵向报告对于推进比较疗效研究和指导循证临床决策至关重要。这些发现为临床实践指南、治疗规划方案以及关于BoNT-A上面部皱纹治疗后预期研究者评估结局和持久性模式的患者咨询奠定了基础。