通过Rapamycin靶标组分析，发现RBBP7是肝细胞癌中可被药物干预的表观遗传脆弱点

《Cell Chemical Biology》：Rapamycin targetome mining identifies RBBP7 as a druggable epigenetic vulnerability in hepatocellular carcinoma

　　

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重要性

雷帕霉素因其对多种疾病的治疗潜力而备受关注，然而其许多生物学上的靶点仍未知，这限制了我们对它多种细胞活动的理解，并阻碍了新治疗机会的发现。通过筛选雷帕霉素的靶点组（targetome），我们发现染色质调节因子RBBP7是一个之前未被认识的可药物干预的表观遗传靶点，它控制组蛋白H4的乙酰化并促进肝癌的发展。基于这一发现，我们开发出了能够选择性地破坏RBBP7与组蛋白H4之间相互作用的分子，从而提供了一种有针对性的策略来调节表观遗传学，同时避免传统表观遗传抑制剂带来的广泛影响。我们的发现共同展示了小分子靶点组挖掘在发现可治疗靶点方面的强大作用，并强调了RBBP7作为肝癌治疗有前景的表观遗传靶点的重要性。

亮点

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确定RBBP7是雷帕霉素之前未被认识的直接靶点

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靶向RBBP7可减少组蛋白H4的乙酰化并抑制DNMT1的表达

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设计并验证了具有抗癌活性的RBBP7靶向肽（RBBP7-TPs）

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RBBP7-TPs表现出强大的抗HCC活性，并与HDAC抑制剂协同作用

总结

由于药物作用的不可预测性，识别治疗性蛋白靶点是一个挑战。探索多用途药物靶点组（如雷帕霉素的靶点组）为靶点发现提供了一种有价值的策略。在这里，通过化学蛋白质组学研究，我们发现组蛋白结合蛋白RBBP7是雷帕霉素之前未被认识的靶点。雷帕霉素破坏了RBBP7与组蛋白H4之间的相互作用，导致组蛋白H4的乙酰化减少以及DNMT1的表达下调。基于这一机制，我们设计了RBBP7靶向肽（RBBP7-TPs）。在肝细胞癌（HCC）的细胞模型和异种移植小鼠模型中，RBBP7-TP4表现出强烈的抗肿瘤活性。此外，RBBP7-TP4与HDAC抑制剂联合使用增强了HCC模型中的表观遗传治疗效果，支持了一种有前景的联合治疗策略。总体而言，我们的发现突显了探索多用途药物靶点组在发现治疗靶点方面的价值。RBBP7已被确定为癌症中的一个可药物干预的靶点，而RBBP7-TP4则是一种潜在的基于肽的治疗候选物。

图解摘要