《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Endocrine-Disrupting Chemicals and Hypertension: Mechanisms and Clinical Implications
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摘要专业翻译
高血压仍是全球发病率和死亡率的主要原因之一，也是全球心血管疾病最主要的可调控危险因素。传统危险因素本身无法完全解释全球高血压的患病率，加之越来越多的证据表明内分泌干扰化学物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs
摘要专业翻译
高血压仍是全球发病率和死亡率的主要原因之一，也是全球心血管疾病最主要的可调控危险因素。传统危险因素本身无法完全解释全球高血压的患病率，加之越来越多的证据表明内分泌干扰化学物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）参与高血压的发病机制，近年来该领域引起了科学界的日益关注。EDCs是能够干扰激素合成、转运、代谢及信号通路的外源性环境化学物，从而对血管和代谢稳态产生不利影响。其中，全氟和多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFASs）、双酚A（bisphenol A, BPA）、邻苯二甲酸酯、多氯联苯（polychlorinated biphenyls, PCBs）、重金属及农药已被证实与高血压相关，并可能通过多种相互关联的机制影响血压调控，包括氧化应激、内皮功能障碍、炎症、表观遗传修饰以及肾素–血管紧张素–醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS）的激活。此外，产前EDCs暴露与妊娠期高血压疾病（包括妊娠期高血压和子痫前期）相关，并可能对孕产妇远期心血管健康产生潜在影响。本综述全面概述了将内分泌干扰化学物与高血压联系起来的实验和流行病学证据，重点阐述了潜在的分子机制、新兴临床证据及未来研究方向。
论文主体内容专业总结
1. 高血压的定义与全球负担
高血压是心血管疾病最主要的可调控危险因素之一，全球约有13亿成年人受累，尽管抗高血压治疗取得了显著进展，但仅有20%的患者实现了充分的血压控制。NCD-RisC研究的全球分析显示，1990年至2019年间，高血压患者人数几乎翻了一番，其中中低收入国家的增幅最大。虽然治疗和控制率随时间有所改善，但这些进展主要局限于高收入国家。然而，仅凭传统心血管危险因素无法完全解释高血压的发病机制和全球负担。环境暴露作为血压和心血管风险潜在可调控的决定因素日益受到关注。其中，内分泌干扰化学物（EDCs）尤为引人注目，因为它们广泛分布于环境中，可能通过多个生物系统同时影响血压调控。EDCs可干扰激素信号、血管稳态、肾脏钠调节、肾上腺类固醇生成和代谢调控，同时促进氧化应激和炎症反应。暴露可能贯穿整个生命周期，从胎儿发育期即已开始，此时内分泌和表观遗传编程的紊乱可能产生持续的心血管后果。此外，个体通常暴露于复杂的环境化学物混合物而非单一化合物，可能产生叠加或交互的生物效应。
2. 文献检索策略
本文为叙述性综述，通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，使用包括"内分泌干扰化学物""高血压""血压""PFAS""双酚A""邻苯二甲酸酯""多氯联苯""农药""重金属""内皮功能障碍""氧化应激""肾素–血管紧张素–醛固酮系统"及"妊娠"等术语的组合进行文献识别。优先纳入与EDC暴露和血压调控直接相关的近期原创研究、系统综述、荟萃分析、科学声明及机制研究。因属叙述性综述，未进行正式偏倚风险评估或定量证据合成。
3. 内分泌干扰化学物概述
内分泌干扰化学物是能够通过干扰激素信号和内分泌调控来改变生理稳态的外源性物质。这些化合物广泛存在于多种环境来源中，包括食品、塑料、农药、工业化合物和个人护理产品，人类通过口服、吸入和皮肤接触等途径暴露。由于即使在低剂量下也能发挥生物活性，并在关键发育窗口期产生持续性效应，EDCs日益被视为重大公共卫生问题。早期研究主要关注生殖和甲状腺系统，而肾上腺皮质受到的关注相对较少。自2000年代初以来，越来越多的实验和流行病学证据表明肾上腺是EDC暴露的重要靶器官，特别是在类固醇生成和肾上腺皮质功能方面。1980年至2013年间意大利威尼托地区大量人群暴露于PFAS污染饮用水的事件，为评估环境EDC暴露的健康效应提供了重要的自然实验，进一步凸显了PFAS的环境持久性和生物蓄积潜力。近年来，关于EDC暴露与高血压关系的研究显著增加。Bae等人研究发现双酚A（BPA）暴露与血压升高相关，并推测BPA的雌激素活性可能参与其心血管效应。雌激素受体（ERα和ERβ）广泛表达于心血管系统，在调节内皮功能、血管张力、一氧化氮生物利用度和血压稳态中发挥关键作用。
4. 内分泌干扰化学物的心血管效应
血管内皮在维持血管张力、炎症反应和止血平衡中发挥核心作用。内皮功能障碍的特征是一氧化氮生物利用度降低、氧化应激增加和炎症激活。生理条件下，ACE2/Ang-(1–7)/MasR轴通过血管舒张、抗炎和抗氧化效应维持血管稳态，而Ang II/AT1R介导的信号则破坏这一平衡，促进血管损伤和重塑。环境毒物，特别是重金属，长期以来被认为是心血管疾病和高血压的重要贡献因素。镉和铅因其对血管结构和功能的不良影响而涉及高血压的发生发展。除重金属外，越来越多的证据表明多种EDCs通过共同机制发挥作用，包括氧化应激、内皮功能障碍、炎症和激素信号改变。BPA是心血管效应研究最深入的EDC之一，已证明其通过ERα、ERβ和GPER1/GPR30调节基因组和非基因组信号通路。在分子水平上，雌激素样EDCs的血管效应可能涉及基因组和快速非基因组信号。基因组信号主要由核雌激素受体的配体依赖性激活介导，调节涉及内皮功能、血管张力、炎症和细胞增殖的基因转录；非基因组信号则通过膜相关雌激素受体和GPER1/GPR30发生，导致PI3K/Akt、MAPK、钙依赖性信号和eNOS相关一氧化氮产生等细胞内通路的快速激活。这些分子效应并非孤立发生，而可能与肥胖、胰岛素抵抗、吸烟、高膳食钠摄入和衰老等传统心血管危险通路交汇。尽管急性暴露可能通过增加一氧化氮产生诱导血管舒张，但慢性暴露与氧化应激增强和一氧化氮生物利用度降低所介导的内皮功能障碍相关。BPA被认为通过神经激素和表观遗传机制影响生命早期的心血管编程。SIRT6作为心血管稳态的潜在保护性调节因子，其在EDC相关高血压中的具体作用尚待确定。内源性血管修复功能受损可能是EDC相关血管功能障碍的补充机制，内皮祖细胞通过增殖、迁移和血管生成功能参与内皮维持和修复，而氧化应激和炎症可能损害其修复能力。
5. EDCs与高血压的病理生理学
内分泌学会在其第二份关于内分泌干扰化学物的科学声明中强调了EDCs通过干扰多种生物通路参与慢性疾病发展的潜在作用。在高血压背景下，EDC暴露可能与多种相互关联的机制相关，包括氧化应激、内皮功能障碍、炎症激活、血管僵硬度增加、肾损伤和肾素–血管紧张素–醛固酮系统激活。这些机制不应被视为独立通路，而应视为相互关联的病理生理网络组成部分。氧化应激和炎症信号可能损害内皮功能，而肾损伤和RAAS/盐皮质激素受体激活促进钠潴留、血管重塑和血管阻力增加。近年来，雌激素样化合物如BPA和某些PCBs，以及邻苯二甲酸酯和己烯雌酚（DES），通过涉及氧化应激、炎症、血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质重塑的机制参与血管重塑。PCB153和BPA可促进活性氧（ROS）生成，可能导致内皮功能障碍、动脉僵硬度增加和血管炎症。关键发育期EDC暴露通过表观遗传机制影响器官发育和生理功能。产前邻苯二甲酸酯暴露与成年期收缩压升高相关，尤其在男性中。多种EDCs（包括PFASs和PCB126）通过上调CYP11B2表达刺激醛固酮生物合成，醛固酮过量产生是连接环境内分泌干扰与血压调控的生物学合理桥梁。醛固酮增加促进肾脏盐皮质激素受体激活，增强钠重吸收和细胞外液容量扩张，从而导致血压持续升高。此外，过度的盐皮质激素受体信号可能促进氧化应激、内皮功能障碍、血管炎症、纤维化和血管重塑。PFAS诱导的CYP11B2表达可被活性氧抑制所减弱，支持氧化应激与肾上腺类固醇生成之间的相互作用。近期实验研究表明，邻苯二甲酸酯及其替代品可体外干扰肾上腺类固醇生成，特别是通过改变CYP11B1和CYP11B2介导的皮质醇和醛固酮生物合成。新型"无邻苯二甲酸酯"增塑剂如DEHT和DINCH可能产生类似的内分泌效应，强化了"遗憾替代"的概念。流行病学证据方面，Pan等人的荟萃分析纳入81,096名参与者，评估了多种PFAS亚型与高血压的关联，PFOS、PFOA和PFNA暴露与高血压风险升高相关，男性中的关联强于女性。中国河南的一项巢式病例对照研究发现除草剂暴露与高血压患病率正相关，除草剂混合物暴露进一步增加高血压风险，机制分析提示细胞衰老生物标志物可能介导这一关系。然而，流行病学证据需在大量研究异质性的背景下解读，不同化学物或代谢物、暴露水平和时间、人群特征、性别以及暴露和血压评估方法的差异均可能影响关联结果。
6. 内分泌干扰化学物与妊娠期高血压疾病
妊娠是环境暴露敏感性增高的关键时期。现有证据表明EDC暴露可能与一系列不良妊娠结局相关，特别是妊娠期高血压和子痫前期。产前EDC暴露通过表观遗传修饰和跨代效应导致远期心肺代谢后果。正常妊娠伴随血管阻力、血浆容量、肾脏钠调节和血压激素调节的显著改变，而成功胎盘形成需要滋养层侵袭、螺旋动脉重塑和血管生成信号的协调配合。EDCs可能通过氧化应激、内皮功能障碍、类固醇激素信号改变、胎盘血管生成干扰和RAAS变化等多条互补通路影响这一平衡。荟萃分析显示，PFOA、PFOS和PFNA暴露与子痫前期风险增加相关，PFOA和PFHxS暴露与妊娠期高血压相关。邻苯二甲酸酯中仅邻苯二甲酸单乙酯（MEP）与妊娠期高血压相关，未发现BPA的显著关联。近期队列研究中，妊娠早期DiNP和DEHTP暴露与妊娠期血压升高和妊娠期高血压疾病相关，提示妊娠早期是EDC暴露的特别脆弱窗口。实验和机制证据表明，BPA、邻苯二甲酸酯和PFAS化合物可能通过改变microRNA表达（包括miR-210和miR-126）干扰VEGF介导的血管生成，并可能导致sFlt-1/PlGF失衡，促进胎盘功能障碍、氧化应激和内皮损伤。然而，瑞典Ronneby一项涉及高PFOS和PFHxS暴露水平的大型队列研究未观察到妊娠期高血压或子痫前期风险的显著增加。有子痫前期病史的女性未来发生心血管疾病、卒中、心力衰竭和慢性高血压的风险增加。
7. 临床意义与公共卫生视角
EDC暴露与高血压关联的累积证据提出了重要的临床和公共卫生考量。虽然传统心血管危险因素仍是高血压预防和管理的核心，但环境化学物暴露可能构成额外且潜在可调控的心血管风险组分。在临床实践中，获取职业和环境暴露信息可在特定患者中补充常规风险评估，特别是当怀疑大量或持续暴露时。然而，目前尚无经验证的常规EDC生物监测在高血压风险分层或管理中的角色。生物监测面临挑战，因为不同化合物的暴露模式差异显著，部分EDC生物半衰期短，单次测量可能无法准确反映长期暴露。从预防角度看，减少可避免的暴露在易感人群中可能是合理的，包括限制与已知EDC来源的不必要接触、减少塑料用于食品储存和加热、尽量减少高度包装食品的消费以及采取适当的职业防护措施。然而，暴露减少的负担不应仅由个体承担，许多EDC广泛存在于消费品、食品系统、工作场所和更广泛的环境中。人群层面策略，包括改进化学监测、更安全的产品配方、职业暴露控制和考虑内分泌活性和心血管结局的监管政策，可能是预防的重要组成部分。化学监管传统上聚焦于单一化合物，而现实暴露涉及多种化学物且可能具有叠加、协同或交互效应，因此需要更多考虑累积和混合物暴露。
8. 人工智能与环境健康研究
机器学习在环境健康研究中日益成为有价值的分析方法。一项评估八种不同机器学习算法的研究将环境化学物暴露确定为高血压的重要预测因子，展示了基于机器学习的模型在表征环境暴露与血压结局之间复杂关系方面的潜力。人工智能在EDC研究中的应用尤为重要，因为现实暴露很少是单一化学物，个体同时暴露于多种环境化学物，其效应可能是非线性、相关或交互的。机器学习方法可促进高维暴露模式的分析，并识别与心血管风险相关的暴露模式。将环境暴露数据与人口学特征、临床变量和生物标志物整合，可进一步支持更全面的高血压风险评估方法。基于AI的暴露组学方法可能特别有助于整合多种同时发生的化学暴露并识别复杂暴露交互作用。在风险分层和预防方面，通过将环境暴露谱与传统心血管危险因素、人口学特征和生物标志物整合，机器学习模型可能帮助识别对EDC相关血压改变易感性增加的个体或亚组，最终支持针对性预防策略。然而，这些应用仍处于研究阶段，在将AI衍生的环境风险估计纳入常规高血压预防或管理之前，需要进行前瞻性验证。模型性能可能受暴露测量误差、研究人群差异、化学混合物表征不完整和外部验证有限等因素影响，部分机器学习模型的复杂性和有限可解释性也可能限制其提供生物学有意义或临床可操作信息的能力。
9. 未来方向与研究重点
尽管EDC暴露与高血压关联的证据日益增多，仍存在重要知识空白。现有大部分人类证据来自横断面或观察性研究，限制了对时序和因果关系的确定。未来研究应优先开展大型前瞻性队列，对环境和暴露和血压进行重复测量。对生物半衰期短的非持久性EDCs，重复生物监测尤为重要。研究间暴露评估、结局定义和分析方法的协调统一将提高可比性并促进更可靠证据合成。另一重要优先事项是超越传统单一化学物方法，表征累积和混合物暴露，并调查潜在脆弱期（包括胎儿发育期、妊娠期、儿童期和青春期）。性别特异性效应也应受到更多关注，因为内分泌信号、代谢和暴露模式的差异可能改变对EDC相关血压变化的易感性。机制研究与前瞻性流行病学数据的整合对于阐明观察到的关联是否反映因果通路至关重要。现有干预研究表明，饮食和个人护理产品干预可降低选定EDC的暴露生物标志物，但这些降低是否能转化为血压或其他心血管结局的改善仍不确定。未来干预研究应评估个体或人群层面暴露减少策略是否影响血压、中间血管结局或新发高血压。暴露组学、高通量生物监测和人工智能的进展可进一步促进复杂环境、临床和生物数据的整合。
10. 结论
越来越多的实验和流行病学证据表明EDC暴露与高血压之间存在关联，并得到多种生物学合理机制的支持。内皮功能障碍、氧化应激、炎症、表观遗传改变和肾素–血管紧张素–醛固酮系统激活似乎是这一关联的主要生物学机制。此外，产前EDC暴露可能与妊娠期高血压疾病（包括妊娠期高血压和子痫前期）相关，并可能对远期不良心血管结局产生贡献。然而，当前证据的解读仍受限于人类研究建立因果关系的有限能力和暴露评估的显著异质性。未来研究应优先开展标准化和重复暴露评估的前瞻性研究、改进化学混合物表征，以及确定减少EDC暴露是否能转化为血压和心血管结局有意义改善的干预研究。
