《Stresses》：Association Between Biomarkers of Environmental Enteric Dysfunction and Early Child Development Amongst Infants in Rural Central Java, Indonesia
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环境性肠功能障碍（environmental enteric dysfunction, EED）可能与较差的认知及整体早期儿童发展（early child development, ECD）存在关联，且这种关联独立于线性生长。这可能为通过水、环境卫生和个人卫生
环境性肠功能障碍（environmental enteric dysfunction, EED）可能与较差的认知及整体早期儿童发展（early child development, ECD）存在关联，且这种关联独立于线性生长。这可能为通过水、环境卫生和个人卫生（water, sanitation, and hygiene, WASH）干预措施改善ECD提供契机。本研究旨在测量印度尼西亚Wonosobo农村五个村庄119名11–24月龄婴儿中EED与ECD之间的关联。基线（2024年9–10月）和随访（2025年2–3月）的数据收集包括定量问卷调查、人体测量、三种EED粪便生物标志物（α-1-抗胰蛋白酶（AAT）、新蝶呤（NEO）和髓过氧化物酶（MPO））的测量，以及在随访时使用照顾者报告早期发展工具（Caregiver Reported Early Development Instruments, CREDI）的认知和整体类别z评分进行ECD评估。线性回归模型分析了EED生物标志物与CREDI认知及整体z评分之间的关联。MPO与ECD之间的关联总体较弱且不显著。基线时MPO高于第75百分位数与较低的认知z评分相关（β = ?0.63，95% CI = ?0.99至?0.26，p < 0.001），但在随访时则与较高的认知z评分相关（β = 0.41，95% CI = 0.03至0.79，p < 0.05）。AAT和NEO与认知及发展z评分的关联均无统计学显著性。这些发现表明，EED与早期儿童发展之间的关系复杂，且上述生物标志物仅能微弱解释这种关联。
**1. 研究背景与研究目的**
在低收入和中等收入国家（LMICs），儿童发育迟缓（stunting）普遍存在，并与认知发育受损、成年后收入降低及后代不良健康结局相关。然而，越来越多的证据表明，发育迟缓及其关联的不良健康结局可能并非直接的因果关系，而是共同暴露于不良环境（如营养不足、卫生条件差、医疗可及性有限）的结果。仅将线性生长作为儿童健康干预的主要评估指标可能低效，因为已有干预措施能在不改善线性生长的情况下提升早期儿童发展（ECD）结局。因此，识别独立于线性生长的儿童发展风险因素至关重要。
在LMICs的贫困环境中，水、环境卫生和个人卫生（WASH）条件差是导致婴幼儿胃肠道感染和慢性病原体暴露的重要因素。慢性病原体暴露可引发环境性肠功能障碍（EED），即小肠结构和功能的无症状进行性退化，表现为肠道炎症增加、通透性升高及微生物产物易位，进而导致慢性全身性炎症和生长迟缓。EED可能通过降低营养吸收、引发慢性炎症状态而影响大脑发育，尤其是生命最初两年神经可塑性关键期的发育。因此，EED可能是一个被忽视的导致LMICs婴幼儿认知和整体发展不良的因素。
然而，关于EED与认知结局之间关系的证据仍然缺乏。本研究在印度尼西亚农村地区开展，该地区WASH条件差和儿童发育迟缓持续存在，为探索这些因素对儿童发展的交互作用提供了理想背景。本研究旨在测量EED生物标志物与早期儿童发展之间的关联。
**2. 研究方法概述**
这是一项纵向研究，纳入了印度尼西亚中爪哇省Wonosobo农村五个村庄的119名婴儿，基线年龄5–19月龄，随访年龄11–24月龄。基线数据收集（2024年9–10月）包括问卷调查、人体测量和粪便样本采集；随访（2025年2–3月）重复上述测量，并增加了早期儿童发展评估。EED生物标志物包括粪便α-1-抗胰蛋白酶（AAT）、新蝶呤（NEO）和髓过氧化物酶（MPO），采用商业ELISA试剂盒检测。ECD使用照顾者报告早期发展工具（CREDI）长版问卷评估，计算认知和整体发展z评分。使用普通最小二乘线性回归建模，调整年龄、性别、喂养、社会经济、WASH和身高别年龄z评分（HAZ）等混杂因素。
**3. 主要结果**
**3.1. CREDI评分的分布**
CREDI各领域z评分均低于参考人群，认知领域尤其低（均值 ?0.69）。男孩在所有领域（除运动领域外）的得分均低于女孩，认知领域差异最明显（男孩均值 ?0.85）。所有CREDI领域之间高度相关。认知和整体z评分随年龄增长而增加。NEO水平升高趋势与较低的CREDI评分相关，而AAT和MPO的关联不明确。
**3.2. EED生物标志物与ECD之间的关联**
EED生物标志物与认知和整体发展评分之间的关联复杂且呈双向性。粪便NEO浓度高于第75百分位数或低于第25百分位数与认知发展无统计学显著关联，但整体发展评分方面，随访NEO呈负相关（β = ?0.12，95% CI = ?0.21至?0.02，p < 0.05）。AAT在基线和随访时均与认知z评分无关联，但随访AAT低于第25百分位数时，整体发展z评分较高（β = 0.31，95% CI = ?0.05至0.68，p = 0.09），未达统计学显著。MPO模式双向：基线MPO高于第75百分位数与较低认知z评分显著相关（β = ?0.63，95% CI = ?0.99至?0.26，p < 0.001），而随访MPO高于第75百分位数则与较高认知z评分相关（β = 0.41，95% CI = 0.03至0.79，p < 0.05）。WASH条件较差的婴儿整体发展z评分显著较低（β = ?0.36，95% CI = ?0.70至?0.05，p < 0.05）。
**4. 讨论与结论**
研究发现，在资源有限且WASH条件差的地区，婴儿认知发展明显低于参考人群，男孩尤为突出，且与较差的线性生长相符。但EED生物标志物与ECD之间的关联总体较弱且不一致，提示这些生物标志物不能充分解释EED对儿童发展的复杂影响。NEO与较差的认知和发展评分相关，而MPO的关联方向随时间逆转，可能反映了不同的免疫机制或残余混杂。研究存在样本量小、测量时点有限、潜在照顾者报告偏倚等局限。未来需要更可靠的EED生物标志物组合及更大规模研究来验证这些发现，并探索EED作为改善ECD的潜在干预靶点。研究结论指出，在发育迟缓及肠道通透性和炎症持续存在的农村地区，认知缺陷同时出现，但EED生物标志物很少与早期儿童发展关联。进一步研究EED并识别新生物标志物，将有助于更精确地捕捉EED进展及其与早期儿童发展的关联。
