《Journal of Crohn's and Colitis》：Declining rates of surgery in pediatric-onset inflammatory bowel disease: a Swedish nationwide register-based cohort study 2002-2022
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**背景与目的**：过去二十年间，儿童期发病炎症性肠病（pediatric-onset inflammatory bowel disease, PIBD）中先进疗法（advanced therapies）的使用显著增加，而相应的手术风险变化尚未得到充分研究
**背景与目的**：过去二十年间，儿童期发病炎症性肠病（pediatric-onset inflammatory bowel disease, PIBD）中先进疗法（advanced therapies）的使用显著增加，而相应的手术风险变化尚未得到充分研究。本研究旨在比较不同日历时期PIBD相关手术的使用情况。
**方法**：利用瑞典全国人群注册登记数据，研究人员识别了所有PIBD患者，包括克罗恩病（Crohn's disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）。研究人员按首次PIBD诊断的日历时期（2002-2011年 vs 2012-2022年）比较了IBD相关手术的累积发生率，随访延伸至成年期。同时描述了同期先进疗法的使用趋势。
**结果**：研究人员共识别出8200名PIBD患者，2002-2011年诊断者（n=3751）中位随访13.9年，2012-2022年诊断者（n=4449）中位随访4.3年。腔内手术（luminal surgery）的5年累积发生率随时间下降（9.6% vs 6.1%，P<.001）。这一下降在UC的结肠切除术（colectomy）中观察到（P=.044），但在CD中未见统计学显著差异（P=.121）。CD患者的小肠切除术（包括回盲部切除术）和节段性结肠切除术显著减少（P<.001和P=.006）。在第一个和第二个日历时期之间，启动先进疗法的年患者比例一线使用增加了2倍，二线使用增加了4倍，而三线治疗仅在后期观察到。
**结论**：过去二十年间，PIBD中几种类型的IBD相关手术累积发生率下降，同时先进疗法的使用显著增加。
**论文解读文章**
**1. 研究背景与目的**
炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）可影响所有年龄段人群，在许多高收入国家总人群患病率已达约1%。全球儿童期发病IBD（pediatric-onset IBD, PIBD）的发病率持续上升，估计北欧和斯堪的纳维亚地区约10%的IBD患者在儿童期确诊。与成人起病IBD相比，儿童患者的疾病表型往往更严重、累及范围更广。PIBD的常规药物治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂以及克罗恩病（Crohn's disease, CD）中的多种饮食干预。近几十年来，先进疗法（即生物制剂和小分子药物）为改善PIBD治疗结局提供了广阔前景。尽管如此，IBD相关手术在某些情况下仍不可避免：在儿童溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和结肠型CD中，可能因疾病难以控制、并发症或罕见情况下因结直肠癌而行结肠切除术；CD患儿除药物治疗外，还可能需要不同类型的小肠或结肠切除、转流性造口或肛周手术。
既往多项设计不同的研究探讨了常规IBD诊疗中手术使用随时间的变化趋势，但结果相互矛盾。一些主要纳入成人患者的研究提示CD相关手术率多年来有所下降，这被归因于对CD患者广泛手术风险（如多次切除可能增加短肠综合征风险）认识的提高以及新型先进疗法的引入。来自丹麦（随访至2013年）、瑞典（2014年）和以色列（2019年）的儿童IBD研究迄今未发现IBD手术使用与日历时期之间存在关联。然而，随着先进疗法使用的稳步增加，这是一个快速变化的领域，过去十年PIBD手术率的现代数据仍然匮乏。
为此，研究人员开展了一项基于全国人群的队列研究，随访数据直至2022年12月31日，旨在评估过去二十年间PIBD中IBD相关手术的累积发生率发生了怎样的变化。
**2. 研究设计与方法**
本研究为一项全国性、基于人群的队列研究，利用瑞典强制性注册登记系统中常规医疗实践中前瞻性采集的数据，比较了2002-2011年与2012-2022年两个日历时期首次诊断IBD的PIBD患者中各类IBD相关手术的累积发生率。研究经斯德哥尔摩地区伦理委员会批准。
数据来源包括瑞典国家患者注册登记系统（National Patient Register, NPR）、处方药物注册登记系统（Prescribed Drug Register）、总人口注册登记系统（Total Population Register）和瑞典IBD注册登记系统（Swedish Inflammatory Bowel Disease Register, SWIBREG）。研究人员通过验证的定义识别NPR中18周岁前诊断为CD、UC或未分类IBD（IBD unclassified, IBDU）的患儿，要求患者在不同时间点至少有两条IBD诊断记录。
手术评估采用基于北欧医学统计委员会（Nordic Medico-Statistics Committee, NOMESCO）手术分类的验证定义，涵盖结肠切除术、小肠切除术（含回盲部切除术）、节段性结肠切除术、肛周手术、其他肠道手术及重建手术（含造口手术）。在首次IBD诊断前6个月内进行的IBD相关手术日期被视为首次IBD诊断日期并纳入结局分析。
统计方法采用Kaplan-Meier法估计累积发生率，使用对数秩检验比较不同诊断时期（2002-2011年与2012-2022年）的手术时间差异，并采用Cox比例风险回归分析手术时间。针对违反比例风险假定的情况应用了分层Cox回归模型。所有统计分析使用R v.4.4.1软件，检验为双侧，显著性水平α<.05。本研究的关键样本队列来源于瑞典全国所有专科住院和门诊医疗机构。
**3. 研究结果**
**3.1 队列特征**：共识别出8200名PIBD患儿。两个日历时期（2002-2011年与2012-2022年）的患儿在诊断时的性别和年龄分布基本相似。
**3.2 随访结束时队列特征**：2002-2011年诊断患者中位随访时间为13.9年，2012-2022年诊断患者为4.3年。随访5年内先进疗法暴露比例在第二个日历时期增加了一倍以上。大多数手术干预发生在青春期，首次手术的中位年龄为17岁。
**3.3 手术**：在整个研究期间（2002-2022年），8200名患者中18%接受了某种IBD相关手术。腔内手术的累积发生率曲线在随访约一年后分离，5年累积发生率从2002-2011年的9.6%下降至2012-2022年的6.1%（P<.001）。UC中的结肠切除术5年累积发生率显著下降（6.4% vs 5.0%，P=.044），但CD中结肠切除术未见统计学显著差异（1.3% vs 0.5%，P=.121），这可能反映了CD中结肠切除术例数较少。CD患者的小肠切除术（含回盲部切除术）和节段性结肠切除术的5年累积发生率在后期显著下降（分别为9.7% vs 5.6%，P<.001；1.4% vs 0.8%，P=.006），而CD肛周手术的累积发生率在两个时期之间无统计学差异（10.4% vs 10.1%，P=.642）。Cox回归分析证实了上述模式：UC结肠切除术（HR 0.75，95%CI 0.57-0.98）、CD小肠切除术（HR 0.60，95%CI 0.47-0.75）和CD大肠切除术（HR 0.42，95%CI 0.22-0.80）均显著下降。造口形成的累积发生率从早期的5.1%显著下降至后期的3.9%（P=.008），这一差异主要见于回肠造口形成，而结肠造口形成率和造口关闭手术无显著时期差异。男性CD患儿肛周手术风险显著高于女性（HR 1.45，95%CI 1.17-1.81），而6岁前诊断者肛周手术相对风险显著低于青少年期诊断者（HR 0.38，95%CI 0.15-0.92）。
**3.4 先进疗法**：从2002-2011年至2012-2022年，每年启动不同线数先进疗法的PIBD患者数量急剧增加。早期仅有英夫利西单抗和阿达木单抗可用；后期英夫利西单抗和阿达木单抗的年启用患者数大幅增加，且接受第二代生物制剂和小分子药物（如维得利珠单抗、乌司奴单抗、托法替布）治疗的患者不断增多。在限制于两个队列中至少具有5年潜在随访的分析中，后期队列中术前接受至少两种先进疗法的患者比例较早期队列增加了近4倍（6.3% vs 21%）。
**3.5 敏感性分析**：基于随访结束时所有信息定义IBD亚型的敏感性分析结果无实质性改变。截断随访至2019年12月31日以排除Covid-19大流行影响后，腔内手术的时期差异保持不变（P<.001）。当分析仅限于全结肠UC（E3-E4）或结肠型CD（L2）患者时，UC和CD的1、3、5年累积发生率均较全部分析升高，时期趋势虽相似但不再具有统计学显著性。
**4. 讨论与结论**
本瑞典全国队列研究纳入8200名新发PIBD患者并随访至成年期，明确显示与2002-2011年相比，2012-2022年新发PIBD患者中多种IBD相关手术的使用显著减少。5年累积发生率在总体腔内手术、UC结肠切除术、CD节段性结肠和小肠切除术方面均显著下降，而CD结肠切除术和肛周手术的累积发生率无显著变化。研究人员认为，手术率下降可能部分与外科手术信心的下降趋势有关，但同步出现的先进疗法使用急剧增加（可能带来更好的疾病控制）是更合理且更重要的解释。此外，治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）与药物优化的日益普及可能通过促进个体化药物调整进一步提高了治疗成功率，从而促进了手术率的下降。肛周手术率未见下降的部分原因可能在于肛周干预兼具诊断或初始治疗性质。
本研究的优势在于利用强制性全国注册登记系统，包含瑞典所有专科住院和门诊常规医疗实践数据，确保患者覆盖完整，PIBD病例和手术定义可靠且经过验证。研究结果可推广至具有类似先进IBD治疗能力的其他高收入国家。局限性在于缺乏详细的临床信息，包括疾病活动度、炎症范围、药物疗效以及选择或避免手术的具体原因。
研究结论指出，过去二十年中，PIBD的多种手术类型累积发生率下降（CD的结肠和小肠切除术以及UC的结肠切除术），而CD的结肠切除术和肛周手术率未下降。同期的先进疗法使用急剧增加。IBD相关手术风险是真正降低还是仅仅被推迟，有待未来长期随访研究解答。这一更新的手术累积发生率真实世界数据对于临床医生与患者及家属进行预后讨论具有重要意义，同时需平衡评估手术与先进疗法（儿童患者中常超说明书使用）的利弊。
