《Inorganic Chemistry Communications》：Synthesis, physicochemical characterization, and
in vitro evaluation of the anticancer activity of Fe?O?@CeO? core–shell-like nanocomposites
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•溶胶-凝胶合成制备了稳定的氧化铁和氧化铈核壳纳米复合材料。•界面氧化还原活性可实现对结直肠癌和肺癌的靶向毒性作用。•氧化铈外壳通过保护健康的人体成纤维细胞提高了选择性。•核壳结构在治疗效果与生物相容性之间取得了平衡。•时间依赖性的氧化应激证实界面存在类Fenton反应。引言
• 溶胶-凝胶合成制备了稳定的氧化铁和氧化铈核壳纳米复合材料。
• 界面氧化还原活性可实现对结直肠癌和肺癌的靶向毒性作用。
• 氧化铈外壳通过保护健康的人体成纤维细胞提高了选择性。
• 核壳结构在治疗效果与生物相容性之间取得了平衡。
• 时间依赖性的氧化应激证实界面存在类Fenton反应。
引言 结直肠癌仍然是全球导致癌症死亡的主要原因之一，其治疗效果经常受到全身毒性、肿瘤选择性差以及化疗耐药性出现等因素的限制[1]。这些局限性推动了研究人员寻找能够利用肿瘤特异性脆弱点并选择性靶向癌细胞同时保护健康组织的替代疗法。
纳米技术作为一种强大的平台，通过设计具有可调理化与生物学特性的多功能材料来应对这些挑战，已崭露头角[2]。与传统小分子药物不同，纳米粒子通过尺寸敏感相互作用、表面化学、氧化还原以及与细胞膜的直接相互作用来参与生物系统。其中，过渡金属氧化物纳米粒子因其结构稳定性、氧化还原多功能性和固有的生物活性而尤为引人注目[3]、[4]。这些材料具有产生活性氧（ROS）和调节癌细胞内细胞氧化还原稳态的潜力，这可能是克服化疗耐药性现象的潜在途径[5]、[6]。
氧化铈纳米粒子（CeO? NPs），通常被称为纳米氧化铈，在该类材料中尤为突出，这得益于其独特的萤石晶体结构和混合价态化学[7]。CeO? NPs能够通过Ce3?和Ce??氧化态的共存以及氧空位的辅助实现氧化还原循环，从而模拟内源性抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）[8]。这种氧化还原行为具有强烈的环境特异性：在生理条件下，纳米氧化铈表现出抗氧化和细胞保护作用，但在肿瘤组织的酸性或氧化性微环境中，CeO? NPs则表现为促氧化剂，导致ROS积累和细胞损伤的发生[9]、[10]。多项研究表明，CeO? NPs可选择性地引起癌细胞氧化应激、线粒体功能障碍和凋亡，但对正常组织的毒性较低[11]、[12]。这种选择性细胞毒性尤其适用于结肠腺癌和肺癌，两者都具有高水平的基线ROS和氧化还原稳态失调，这对疾病进展和治疗反应至关重要[13]。CeO? NPs的生物学活性对粒径、聚集状态、表面化学和合成条件敏感，需要仔细选择制备策略[14]。
磁铁矿（Fe?O?）纳米粒子具有高饱和磁化强度、磁响应性和良好的生物相容性，支持其在临床和诊断领域的应用；在小粒径范围内，它们还具有超顺磁性[15]。此外，Fe?O?中的Fe2?/Fe3?氧化还原循环可通过类Fenton反应促进ROS的产生，进一步增强了癌细胞中的氧化应激[16]。尽管具有这些优势，但聚集、表面氧化和生物稳定性降低往往限制了Fe?O? NPs的单独使用[17]、[18]。将Fe?O?和CeO?纳米复合材料以混合核壳形式组合是克服这些限制并利用协同抗癌效应的诱人途径。Fe?O?@CeO?核壳型系统。在核壳型结构中，Fe?O?核具有磁响应性并提供氧化还原介导的催化作用，而CeO?壳则稳定核心、防止氧化并提供额外的氧化还原产生途径[19]、[20]。铁基和铈基相之间的界面接触与增强协同氧化还原相互作用以及加速ROS介导的癌细胞凋亡密切相关[21]。因此，Fe?O?@CeO?纳米复合材料已成为在抗癌应用中极具前景的多功能平台[22]。
在上述进展的基础上，包括Fenton活性金属氧化物系统和铁死亡诱导剂在内的产ROS和化学动力学纳米平台作为针对癌症的选择性和可调治疗策略引起了强烈关注[23]、[24]、[25]、[26]。
Fe?O?@CeO?纳米复合材料的结构和形貌特征对其生物学功能具有强烈影响，同时也受合成方法决定。溶胶-凝胶合成等湿化学方法可以实现对成核、生长、粒径和表面功能性的精确控制，产生更小、更均匀、分散性更好的纳米粒子，并增加表面可及性[27]。涉及表面功能化的策略（如PEG化）已被研究用于进一步增强基于氧化铁的纳米复合材料在生物介质中的胶体稳定性、生物相容性和细胞摄取[28]。尽管兴趣日益增长，但很少有系统研究将依赖于合成的结构特征（界面结构、聚集行为、表面电荷）与多种癌细胞系的抗癌性能联系起来[13]。
本研究通过溶胶-凝胶法合成CeO?、Fe?O?和Fe?O?@CeO?纳米复合材料，并研究其理化性质和抗癌活性。在两种人类癌细胞系-HT-29（结肠腺癌）和A549（肺癌）——以及人体皮肤成纤维细胞（HDF，作为非肿瘤参考）中评估了剂量依赖性细胞毒性，从而能够评估抗癌活性和选择性细胞毒性。通过将全面的理化表征与多细胞系生物筛选相结合，我们建立了构效关系并评估了这些氧化还原活性纳米复合材料的抗癌活性。与先前提及CeO?形状和理化依赖性毒性[29]以及主要为药物递送或单一读数试验而开发的Fe?O?@CeO?系统[30]的研究不同。本研究将一种溶胶-凝胶合成方法及其产生的界面氧化还原结构与在单一共同方案下跨两个癌谱系（HT-29、A549）和非肿瘤参考系（HDF）测得的定量选择性指数联系起来。
章节摘要 化学品和试剂 六水合硝酸铈（Ce(NO?)?·6H?O，99%，痕量金属基准）、氢氧化钠（NaOH，≥97%，ACS试剂）、过氧化氢（H?O?，30 wt%水溶液中含稳定剂）、硝酸（HNO?，68–70%，ACS试剂）、氢氧化铵（NH?OH，28–30% NH?基准，ACS试剂）和无水乙醇（≥99.8%）均购自Sigma-Aldrich并直接使用。氧化铁纳米粒子（Fe?O?，50–100 nm）和氧化铈纳米粒子（CeO?，25 nm）也购自Sigma-Aldrich并未经
扫描电子显微镜 扫描电子显微镜（SEM）分析（图1a–c）揭示了三种明显不同的形貌。裸露的CeO?（图1a）呈现为蓬松的珊瑚状微米级聚集体，由非常细的约10 nm初级纳米晶体组成（与XRD衍射的晶粒尺寸一致，第3.6节），具有广泛开放的孔隙。裸露的Fe?O?（图1b）形成更致密、更紧密的约100–300 nm初级团簇聚集体，孔隙率较低，与磁铁矿的磁偶极-偶极驱动聚集一致[34]、[35]。
结论 本研究建立了溶胶-凝胶衍生Fe?O?@CeO?纳米复合材料的构效关系。XRD证实了体相中为相纯的萤石CeO?（Fm-3 m）和反尖晶石Fe?O?（Fd-3 m），而XPS显示Fe?O?表面部分氧化为磁赤铁矿状终止，这对于在空气中处理的纳米级磁铁矿来说是预期的；XPS和FTIR揭示了界面处的Ce3?/Ce??氧化还原对、Ce–O–Fe键和氧空位。强烈的Fe 2p信号的持续存在以及
CRediT作者贡献声明 Wasfiya Ali Muneer： 写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，软件，资源，方法学，调查研究，形式分析，数据整理，概念构思。Abubaker Hassan Hamad： 写作——审阅与编辑，验证，指导，资源，方法学，形式分析，概念构思。Chinar Mustafa Mohammed： 写作——审阅与编辑，资源，项目管理，数据整理。
伦理声明 本研究未涉及人类受试者或动物实验。细胞系从商业来源获得并按照机构生物安全指南进行处理。
未引用参考文献 [49]、[50]、[51]、[52]
利益冲突声明 作者声明不存在任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能影响到本文所述工作的客观性。
致谢 作者感谢多特蒙德应用技术大学（Fachhochschule Dortmund）和德国奥尔登堡的赛默飞世尔科技公司提供XPS（ESCALAB 250 Xi）使用机会。感谢扎科大学和苏兰大学提供的技术支持。本研究未获得任何外部资金支持。
Abubaker Hassan Hamad 是伊拉克苏兰大学教育学院自然科学系的物理学与纳米技术助理教授。他获得萨拉丁大学（伊拉克埃尔比勒）硕士学位，研究方向为激光-组织相互作用，并获得英国曼彻斯特大学博士学位，博士研究聚焦于激光制备的Ag掺杂TiO?纳米颗粒在抗菌方面的应用。他还曾在LIG-BIOWISE担任研究工程师
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