《Human Immunology》：Association of TLR-2 23 bp ins/del polymorphism (rs111200466) with susceptibility and clinical severity in ankylosing spondylitis: A hospital-based case-control study.
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•"del"等位基因与AS易感性显著相关。•del/del基因型与较高的炎症标志物水平及疾病活动度增加相关。•该多态性可能是AS的一个重要遗传标志物，TNF-α与疾病活动度高度相关。引言强直性脊柱炎（AS）是一种主要影响中轴骨骼的慢性炎症性疾病，可累及周围关节和关节外结构。A
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"del"等位基因与AS易感性显著相关。
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del/del基因型与较高的炎症标志物水平及疾病活动度增加相关。
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该多态性可能是AS的一个重要遗传标志物，TNF-α与疾病活动度高度相关。
引言
强直性脊柱炎（AS）是一种主要影响中轴骨骼的慢性炎症性疾病，可累及周围关节和关节外结构。AS的病因尚不明确，但其临床表现被认为涉及遗传、环境、微生物和免疫应答之间的复杂相互作用[1]。AS在全球范围内均有报道，不同地区的患病率差异显著，约为每1万人7.4至31.9例。该病在北美和欧洲最为常见，在非洲和拉丁美洲的发病率较低[2]。印度的报告显示，患病率为每1万人7至10例[3]。
人类白细胞抗原B27（HLA-B27）变异与AS易感性之间的关联是目前为止最为稳健的遗传相关性，其有效性已在不同人群中得到验证[4]。然而，携带HLA-B27等位基因的人群中有一部分并未发展为AS，且并非所有AS患者都携带该突变[5]，这提示HLA-B27与AS易感性之间的关联具有多基因性质[6]。除HLA-B27外，AS的易感性还与其他HLA类型相关，包括HLA-A02–01、HLA-DPB1和HLA-DRB1[7]。多项针对AS的全基因组关联研究已在不同人群中开展，其验证结果已识别出多个非HLA位点的单核苷酸多态性作为AS的易感因素，如内质氨肽酶1（ERAP1）和白细胞介素23受体（IL23R）[8]。
微生物感染被认为是在遗传易感宿主中通过激活宿主固有免疫系统来促进AS发展的催化剂[9]。固有免疫是抵御入侵微生物的主要防御机制，利用宿主的多种模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）、视黄酸诱导基因-I样受体和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NOD）[10]。这些受体识别微生物上的特定病原体相关分子模式（PAMPs）并启动免疫反应。TLR信号传导导致B淋巴细胞核因子-κB（NF-κB）轻链转录因子的激活，该因子转位至细胞核调控多种细胞因子、生长因子和抗凋亡蛋白的表达[11]。AS是一种以TNF-α和白细胞介素（IL-6、IL-17、IL-23、IL-18和IL-33）水平升高为特征的炎症性疾病[12]。在AS患者的骶髂关节活检中已记录到这些细胞因子浓度升高[13]、[14]、[15]。此外，已证实AS疾病活动度评分与TNF-α、IL-17和C反应蛋白（CRP）水平升高相关[16]、[17]、[18]。
Toll样受体-2（TLR-2）识别来自细菌、病毒、真菌和寄生虫等各种来源的脂蛋白。TLR-2与TLR-1和TLR-6形成异源二聚体，使其能够识别特定的配体。与类风湿性关节炎和骨关节炎患者相比，脊柱关节炎患者的滑膜中TLR-2表达升高[19]。在使用英夫利昔单抗治疗后，TLR-2水平显著降低，这表明TLR-2在AS的发病机制中起关键作用[19]。TLR-2基因5′非翻译区（UTR）中存在一个23碱基对（bp）的插入/缺失多态性（rs111200466）已被记录，且被认为可显著影响TLR2的表达及下游细胞因子分子的水平的假设。该插入/缺失位点位于第四号染色体上，大约在NF-κB结合位点下游约60 bp处。我们课题组此前报告了缺失等位基因与单核细胞上TLR-2表达增加以及TNF-α和CRP水平升高相关，而"ins"等位基因则无此表现[20]、[21]。
鉴于TLR-2表达和炎症分子在AS发病机制中的重要作用，以及TLR-2基因突变与其表达及炎症分子水平的关联，我们假设TLR-2 23 bp ins/del多态性可能与HLA-B27和ERAP1一起促进AS的发展。为验证这一假设，我们在印度东部人群中开展了一项基于医院的病例对照研究，以探讨TLR-2 23 bp变异与AS以及疾病严重程度的关联。
章节摘要
研究参与者
根据修改后的纽约标准[22]诊断的251例AS患者，就诊于SCB医学院和医院Clinical Immunology & Rheumatology科，被纳入本研究。每位患者均接受全面的临床评估，疾病严重程度通过巴特强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、巴特强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、强直性
受试者基线特征
表1展示了患者和健康对照的基线特征。大多数患者为男性，占队列的98%。AS患者的中位年龄为31岁，四分位距（IQR）为24–40岁。相应地，对照组中男性的比例为95.6%，中位年龄为30岁。AS患者的疾病持续时间中位数为48个月（IQR，18–96个月）。相当一部分AS患者为HLA-B27阳性
讨论
本研究提供了TLR-2 23 bp ins/del多态性（rs111200466）与印度东部队列中AS易感性及临床严重程度相关联的证据。观察到"del"等位基因，尤其是纯合子（del/del）和杂合子（ins/del）基因型，在AS病例中的比例高于健康对照，这强调了固有免疫调节基因在AS遗传图谱中的重要性，超越了已充分记载的
结论
总之，本研究首次提供了TLR-2 23 bp ins/del多态性在印度东部患者队列中AS易感性及炎症特征方面发挥重要作用的证据。"del"等位基因的存在与高疾病风险、炎症标志物升高及疾病严重程度增加相关。这些结果突出了固有免疫，特别是TLR-2信号传导，在AS发展中的关键作用。通过扩大
CRediT作者贡献声明
Vinay Gopalaswamy：调查研究。Subrat Pradhan：方法学、调查研究。Saumya Ranjan Tripathy：调查研究、形式分析。Sarit Sekhar Pattanaik：方法学、数据整理。Manoj Kumar Parida：方法学、调查研究。Sunali Padhi：方法学、调查研究。Rina Tripathy：项目管理、方法学、形式分析。Aditya K. Panda：撰写——初稿、监督、项目管理、概念化。Bidyut K. Das：撰写——审阅与编辑、监督、
伦理批准
S.C.B.医学院（Cuttack）人类伦理委员会批准了本研究方案。
资金支持
Aditya K Panda获得了印度新德里Anusandhan 国家研究基金会（ANRF）通过PAIR网络计划（ANRF/PAIR/2025/000029/PAIR）提供的支持。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能对本研究中报告的工作产生影响。
Vinay Gopalaswamy|Subrat Pradhan|Saumya Ranjan Tripathy|Sarit Sekhar Pattanaik|Manoj Kumar Parida|Sunali Padhi|Rina Tripathy|Aditya K. Panda|Bidyut K. Das
