糖尿病前期β细胞承载能力的量化

《PLOS Computational Biology》：Quantification of beta-cell carrying capacity in prediabetes

　　

糖尿病前期是一种高血糖的亚临床状态，具有进展为糖尿病的风险。糖尿病前期的病因之一是胰岛素抵抗（insulin resistance），它削弱了胰岛素控制血糖的能力。然而，许多胰岛素抵抗程度较高的个体仍能维持正常血糖，这是因为β细胞（beta-cell）通过增强胰岛素分泌进行代偿。个体之间的最大代偿水平似乎存在差异，该水平被称为β细胞承载能力（beta cell carrying capacity）；低承载能力与糖尿病前期和糖尿病的较高风险相关。承载能力目前尚未通过数学模型量化，并且与可通过HOMA-IR和HOMA-B公式估计的胰岛素抵抗和β细胞功能不同，目前无法根据患者的血糖和胰岛素测量值进行估计。研究人员提出了一个β细胞代偿与承载能力的数学模型，并开发了一个名为HOMA-C的新公式，用于从血糖和胰岛素测量值中估计承载能力。HOMA-C估计的是个体最大潜在β细胞功能，而非当前β细胞功能。它以糖尿病前期作为应激，利用实际分泌的胰岛素与维持稳态所需胰岛素量之间的差距来估计承载能力。研究人员利用糖尿病前期人群的纵向队列对该方法进行了检验，发现承载能力存在10倍变异。在一年随访中，低HOMA-C与进展为糖尿病的更高风险相关，其关联强度强于β细胞功能HOMA-B和胰岛素抵抗HOMA-IR，但略低于或类似于仅依赖血糖的参数。将HOMA-C解释为承载能力依赖于数学模型，需要进一步的实验检验。β细胞承载能力的量化可能有助于评估糖尿病前期个体罹患糖尿病的风险。

论文解读：糖尿病前期β细胞承载能力的量化

糖尿病前期（prediabetes）是空腹血糖处于5.6～6.9 mmol/L之间的亚临床状态，每年有5%～10%的个体进展为2型糖尿病。胰岛素抵抗（insulin resistance）是其重要病因，但在许多胰岛素抵抗程度较高的个体中，β细胞（beta-cell）通过增强胰岛素分泌进行代偿，从而维持正常血糖。这种代偿能力在不同个体间存在上限，即β细胞承载能力（beta cell carrying capacity，指β细胞在应激下可达到的最大潜在功能水平）。低承载能力被认为与糖尿病前期及糖尿病的发生风险相关。然而，承载能力此前从未通过数学模型加以量化，也无法像HOMA-IR和HOMA-B那样，从空腹血糖和胰岛素测量值中直接估计。因此，该研究旨在建立一种可操作的量化方法，以填补这一空白。

研究人员基于经典的HOMA模型和Topp模型，在β细胞功能质量（beta cell functional mass）生长方程中引入承载能力限制项，并推导出新的估计公式HOMA-C（C = G×HOMA-B/(G?4.8)）。该公式用空腹血糖（G）和胰岛素（I）计算个体最大潜在β细胞功能，而非当前功能。其原理是利用糖尿病前期状态下胰岛素分泌量与维持稳态所需胰岛素量之间的“缺口”来推断承载能力。研究人员使用未用药的糖尿病前期纵向队列（n=256，来自Ben-Yacov等2021和Rein等2022的研究）以及美国国家健康与营养调查（NHANES）的横断面数据（7624次测量）对HOMA-C进行了验证。主要技术方法包括基于稳态假设的公式推导、非参数自举抽样（bootstrap）分析糖尿病转化风险，以及零斜线分析（nullcline analysis，一种通过绘制稳态曲线交点来判定动力系统稳定性的图形方法）研究模型动态。所有数据均来自空腹血糖和胰岛素实验室检测，无需动态干预试验。

在结果“带β细胞承载能力的糖尿病前期数学模型”中，研究人员给出了包含血糖、胰岛素和β细胞功能质量的三方程模型，并在β细胞生长方程中加入形如(1?B/C)的承载能力项。当β细胞功能质量接近承载能力C时，代偿能力下降，血糖升高。通过稳态条件dB/dt=0，结合HOMA-B