《Biomaterials Advances》：Poly(ε-caprolactone) and poly(lactic acid) in implantable applications: From biodegradable polymers to emerging vitrimer nanocomposites
研究人员对传统及动态聚(ε-己内酯)(PCL)和聚乳酸(PLA)植入材料进行了批判性比较；评估了键交换机制（bond-exchange mechanisms）及其与植入应用相关的局限性；研究发现，纳米粒子（nanoparticles, NPs）可影响力学性能、应力松弛行为及刺激响应特性；同时，研究人员对加工工艺、降解行为、生物安全性和临床转化前景进行了综合评估；最终，研究确定了可生物降解玻璃体纳米复合材料（biodegradable vitrimer nanocomposites）的设计优先事项，为新一代自适应植入材料的发展提供了指导。
1. Introduction
聚(ε-己内酯)(PCL)和聚乳酸(PLA)凭借其良好的生物相容性、可加工性和可调控的降解行为，在骨科固定、颅面修复、软组织支架和药物递送等植入式应用中具有重要地位。然而，传统静态共价网络仅能提供被动机械支撑，难以在植入后自适应或修复损伤。为应对全球范围内庞大的肌肉骨骼疾病负担及对下一代可降解植入物的需求，研究者开始引入动态共价化学与纳米填料策略。
1.1. Scope and unique contribution of this review
本综述旨在建立从传统PCL/PLA材料、动态共价网络（CANs）至玻璃体纳米复合材料的整合框架，重点阐述聚合物结构、动态共价化学与纳米粒子界面之间的协同作用，弥补现有研究将三者割裂的不足，并为植入材料设计提供定量比较与设计指南。
2. Conventional PCL and PLA in implantable biomedical applications
PCL与PLA通常通过开环聚合合成，催化剂残留可能影响细胞相容性及长期稳定性。两者的降解主要由酯键水解主导，但结晶度、分子量、几何形状和局部pH等因素显著影响降解动力学和力学完整性。
2.1. Degradation behaviour and mechanical design
生理条件下的降解涉及吸水、酯键断裂、低聚物扩散和单体形成等步骤。PLA因酸性产物积累易发生自催化降解，而PCL疏水性强、降解缓慢。玻璃化转变温度(Tg)位置、共聚组成、结晶度和局部酶活性共同调控降解速率与力学保持能力。
2.2. Hard-tissue applications
PCL复合材料(如PCL/磷酸三钙(TCP)、PCL/羟基磷灰石(HA))可实现长期结构支撑和骨整合；PLA基固定装置则提供较高初始刚度，但易发生酸性副产物引发炎症和力学脆化。两者的临床应用均面临长期随访数据不足的问题。
2.3. Soft-tissue applications and drug delivery
PCL适合需要弹性变形和长期结构存留的软组织再生及药物缓释，而PLA降解较快，可用于短中期支架和递送系统。复合功能性天然材料或无机粒子可改善细胞亲和力，但降解速率难以精确调控。
2.4. Functionalized and stimuli-responsive scaffolds
通过掺入Fe?O?磁性纳米粒子、光热剂（如MoS?、聚多巴胺）或pH响应基团，可使传统PCL/PLA支架具备磁热、光热或化学响应性，从而远程调控细胞行为和药物释放，但仍无法克服静态网络的固有局限。
3. Dynamic covalent networks and vitrimers based on biodegradable polyesters
动态共价网络（CANs），尤其是缔合型玻璃体（vitrimers），可在保持交联完整性的同时实现应力松弛、重塑、焊接和自修复，为克服传统热固性聚酯的不可再加工难题提供了途径。
3.1. Bond exchange mechanisms and topology-freezing temperature in CANs
CANs依据键交换机制分为解离型和缔合型。玻璃体在拓扑冻结温度(Tv)以上表现为Arrhenius型黏度变化，其Tv可通过应力松弛、动态力学分析(DMA)等手段测定。
3.1.1. Classification of covalent adaptable networks
解离型CANs（如Diels–Alder反应）在高温下交联密度暂时降低；缔合型CANs（即玻璃体）保持恒定交联密度，表现出玻璃态到橡胶态再到流动态的渐变行为。
3.1.2. Implant-relevant dynamic covalent bond-exchange mechanisms
酯交换、亚胺交换、二硫键交换和硼酸酯交换是四种主要机制。酯交换与聚酯主链天然相容，但需催化剂；亚胺交换无需金属催化剂但对水解敏感；二硫键交换响应氧化还原和光热条件；硼酸酯交换可在温和条件下发生但需防止水解降解。各机制均需在37?°C下保持稳定并允许受控激活。
3.1.3. Topology-freezing temperature and network dynamics
Tv是动力学设计参数而非热力学转变。当Tv高于Tg或Tm时，材料先形成弹性橡胶态，随后因键交换加速而流动。测量方法包括AIE光学法、应力松弛、蠕变、热机械分析(TMA)等。设计目标不是最小化Tv，而是建立符合生理条件的动力学操作窗口。
3.2. Overview of PCL- and PLA-based dynamic covalent networks
代表性体系涵盖酯交换、二硫键、硼酸酯和亚胺化学。表3汇总了网络形成、验证方法及功能特性，显示动态网络可实现形状记忆、再加工和自修复，但生物体内证据仍少。
3.2.1. PCL-based dynamic covalent networks and vitrimers
PCL基玻璃体多基于PCL二丙烯酸酯(PCLDA)或羟基PCL交联网络，使用TBD、Zn(acac)?等催化剂。研究表明，网络组成和羟基含量可调控应力松弛活化能(Ea)及形状记忆性能；DLP打印的PCL亚胺玻璃体支架已显示出细胞相容性和活性氧(ROS)降低潜力。
3.2.2. PLA-based dynamic covalent networks and vitrimers
PLA玻璃体通过MDI交联星形PLA或Zn(OAc)?催化反应挤出制备。典型体系表现出快速松弛、高凝胶含量和自修复能力，但激活温度较高（140–160?°C），催化剂残留和降解行为评估不足。
3.3. Quantitative mechanical and biomedical performance of representative PCL- and PLA-based materials
定量对比显示，PCL动态网络储能模量约21.9–419?MPa，PLA动态网络弹性模量约1.5–2.14?GPa、拉伸强度24.8–60?MPa。但疲劳和蠕变数据缺乏，动态网络的体内降解和生物验证远不如传统材料充分。
3.4. Comparison of conventional and dynamic PCL- and PLA-based materials
传统PCL器件柔韧但降解慢，PLA器件刚性强但易脆断；动态网络引入适应性、自修复和再加工性，但存在催化剂毒性、37?°C蠕变风险和激活温度过高等问题。目前大多数玻璃体仍处于实验室阶段。
4. Nanofillers in dynamic polymer networks: emerging strategies for PCL and PLA
纳米填料可增强力学性能、调节链迁移率和键交换动力学，并提供电磁或光热响应功能。然而，直接针对PCL/PLA动态网络的纳米复合研究尚极有限，多数原理来自环氧或聚氨酯玻璃体体系。
4.1. Metallic nanoparticles
金纳米粒子(AuNPs)和银纳米粒子(AgNPs)在玻璃体中可用于光热激活、导电和抗菌。AuNPs可作网络约束点延缓应力松弛，AgNPs即使在高载荷下仍能保持电学功能，但抗菌活性未在动态网络中充分评估。
4.2. Inorganic oxide nanoparticles
SiO?、TiO?、ZnO和Fe?O?等纳米粒子可增强模量、断裂韧性并调节松弛动力学。表面官能化 SiO?可通过界面酯交换加速松弛，而Fe?O?不仅催化换氨基作用，还能通过感应加热激活自修复。但多数研究采用高温激活，不适于直接体内应用。
4.3. Carbon-based nanomaterials
碳纳米管(CNTs)、石墨烯和还原氧化石墨烯(rGO)可提供导电和光热功能，同时作为物理增强填料。PCL/ rGO体系已展示可再加工性和热焊接能力，但CNT表面副反应可能干扰可逆键，且高载荷下具有潜在细胞毒性。
4.4. Bioactive mineral nanoparticles
纳米羟基磷灰石(nHA)、磷酸三钙(TCP)和生物活性玻璃纳米粒子尚未在PCL/PLA玻璃体中被系统研究。现有研究提示它们可能提供磷灰石形成能力、骨传导性和降解调节潜力，但缺乏直接实验数据。
4.5. Naturally derived nanomaterials
纤维素纳米晶(CNCs)和纳米纤维(CNFs)凭借高比表面积和丰富羟基可参与酯交换并增强力学性能。CNC表面羟基可加速松弛，而CNF可能因限制链运动而延缓松弛。生物降解和细胞毒性数据仍严重不足。
4.6. Processing and fabrication strategies
溶剂浇铸、熔融挤出、电纺、FDM、SLA、SLS和生物打印各有利弊。动态网络为3D/4D打印提供了后打印焊接和形状重构的可能，但热历史、剪切和固化条件对键交换行为的影响尚待系统研究。
4.7. Comparative overview and research perspectives
纳米材料对玻璃体的影响是系统依赖的：强界面作用限制网络重排，而表面活性基团或催化位点可加速交换。未来应聚焦界面化学工程、生理相容的激活条件以及NP保留和释放的长期评估。
5. Biocompatibility, long-term biosafety and challenges for clinical translation
玻璃体纳米复合材料的临床转化面临化学安全、降解-交换耦合、纳米粒子毒性和灭菌兼容性等系列挑战，现有传统PCL/PLA设备的监管结论不能直接外推。
5.1. Clinical and regulatory status of biodegradable polyester implants
FDA对可降解聚合物器械的批准针对完整成品，给定设备中的PCL或PLA并不能代表所有同类聚合物。传统PCL和PLA器械已有510(k)先例，但尚无植入式玻璃体器械获得上市许可。
5.2. Chemical safety, biological evaluation, and long-term performance
需要进行ISO 10993框架下的化学表征、细胞毒性、致敏、遗传毒性、植入反应等风险评估，并评估残留催化剂和交联剂浸出、NP释放以及长期降解产物对组织的影响。
5.2.1. Chemical safety of dynamic networks
残留金属催化剂、未反应交联剂在降解过程中可能释放，影响细胞相容性。无催化体系或共价固定催化剂是未来方向。
5.2.2. Nanoparticle-associated biosafety
SPIONs和纳米纤维素在合适设计下可能具有良好的生物相容性，而TiO?和CNT则需警惕氧化应激和炎症反应。毒性取决于尺寸、表面化学、剂量和暴露时间。
5.2.3. Degradation–exchange interplay and long-term performance
水解与动态键交换同时进行，使交联密度、链迁移率和机械性能的变化轨迹变得复杂，需长期监测凝胶分数、浸出物和松弛行为。
5.2.4. Biological validation and clinical translation
大多数玻璃体研究局限于实验室力学测试，缺少体内评估。应结合目标组织的细胞模型、长期降解研究和动物模型进行全面验证。
5.3. Sterilization compatibility, manufacturing scalability, and quality control
湿热、EO、γ射线等灭菌方法可能改变键交换活性和催化剂状态。可扩展制造需控制官能度、化学计量比和纳米分散，并依据QMSR/ISO 13485建立质量体系。
5.4. Commercialization barriers and clinical adoption
商业化需要明确的临床获益和经济优势，如微创部署或自修复能力。高成本、复杂监管、临床培训需求可能阻碍投资，需要多学科团队早期介入。
6. Research gaps and future outlook
未来应系统研究NP类型和表面官能化对PCL/PLA玻璃体松弛、降解和生物响应的影响，确定37?°C稳定且可受控激活的动力学窗口。3D/4D打印和AI辅助设计将支持个性化多功能植入体的开发。
7. Conclusion
PCL/PLA玻璃体纳米复合材料处于早期发展阶段，尚未达到临床应用水平。将其转化为可靠的自适应植入材料，需要整合动态共价化学、NP界面工程、降解行为研究和长期生物学验证。只有通过统一材料设计框架，才能实现安全、可预测的下一代可降解植入器械。
