DND1蛋白串联RRM-RNA复合物的分子动力学模拟揭示分层RNA结合机制

《Biophysical Journal》：Conformational plasticity and sequence specificity interplay in non-canonical tandem RRM-RNA binding

　　

摘要

死胡同蛋白（DND1）是生殖系细胞命运的关键调节因子，它利用两个串联的 RNA 识别基序（RRM）以非经典方式结合富含 AU 的 RNA。只有一个 RRM 使用已知的 RNA 结合界面，而第二个基序与 RNA 仅有很少的接触。为了表征有助于 RNA 结合的结构特征和动力学特性，我们进行了一系列原子级分子动力学模拟，发现该复合物具有高度动态性，与实验结构存在显著偏差。我们发现 RNA 结合限制了但未消除 RRM 的结构域间运动，且两个 RRM 的协同结合是降低结合 RNA 柔性的必要条件。通过对蛋白-RNA 相互作用的详细分析，我们表明尽管存在广泛的构象可塑性，串联 RRM-RNA 复合物中的 RNA 结合界面依然保持稳定。RRM 协同维持了一种分层 RNA 结合机制，以中心腺苷与 RRM1 残基的芳香堆积为基础，精氨酸残基锚定 RNA 骨架，并且 RRM 间连接肽中的残基与 RNA 形成氢键。尽管构象空间采样不足以声称收敛，但在多种针对同源和非同源 RNA 序列的独立模拟中，蛋白-RNA 相互作用是一致的。这证实了我们的发现，展示了结构动力学如何影响 RNA 识别，从而使多结构域蛋白实现结构适应和功能多样性。

Roxana Geanina Vasarhelyi|Vlad Cojocaru