西班牙分娩时病毒载量已抑制的HIV感染女性产后病毒学失败：发生率、发生时间及影响因素

《AIDS Patient Care and STDs》：Postpartum Virologic Failure Among Women with HIV Suppressed at Delivery in Spain: Incidence, Timing, and Associated Factors

　　

摘要专业翻译 产后阶段仍是维持HIV感染女性（WWH）病毒学抑制的脆弱时期；然而，关于分娩时已实现病毒学抑制的女性产后病毒学失败（VF）的证据仍然有限。研究人员分析了CoRIS队列中年龄18–50岁、在接受抗逆转录病毒治疗（ART）期间分娩活产且在2004年至2024年间分娩时病毒学抑制的WWH数据。主要结局为产后12个月内发生VF的时间，定义为两次连续HIV RNA检测>50拷贝/mL或单次检测>1000拷贝/mL。次要结局包括产后12个月时的病毒学未抑制（VnS）和CD4+细胞计数变化。研究人员采用Kaplan–Meier和Cox模型评估VF发生时间，并采用广义估计方程（logistic和线性模型）评估VnS和CD4+变化，同时考虑重复分娩的相关性。分析纳入337名女性的422次分娩。产后12个月时VF的累积发生率为15.7%（95% CI：12.1–19.1）。较近的日历时期VF风险较低。产后12个月时，18.0%的分娩出现VnS。较早的日历时期、较年轻的产妇年龄和基于蛋白酶抑制剂（PI）的ART方案与较高的未抑制几率相关。总体平均CD4+细胞计数增加88.5个细胞/μL，近年增幅更大。产后ART停药随时间显著减少，治疗稳定性不断提高。尽管ART取得进展，产后维持病毒学抑制仍具挑战性。需要有针对性的产后策略以确保持久的病毒学控制。

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一、研究背景与研究目的

近年来，抗逆转录病毒治疗（ART）的广泛应用已深刻改变了HIV感染女性（WWH）的生殖健康格局，使妊娠成为安全且日益常态化的经历，同时大幅降低了母婴传播风险。在高收入环境中，妊娠期ART覆盖率超过95%，大多数女性在分娩时已实现病毒学抑制。然而，随着母婴传播预防目标的逐步实现，HIV妊娠期照护的重心已转向母亲的长期健康。产后阶段仍是HIV照护连续体中的脆弱环节：女性在分娩后可能面临照护负担加重、临床随访模式改变以及社会心理压力等多重挑战，这些因素均可能对ART依从性和照护保留产生负面影响。

已有来自高收入环境的研究提示，产后维持病毒学抑制具有挑战性，产后病毒学失败（VF）的报告发生率在4%至18%之间。然而，现有研究在设计方案和研究人群方面存在较大异质性，且很少有研究专门聚焦于分娩时已实现病毒学抑制的女性——在这一群体中，产后病毒学控制的丧失可能反映的是照护连续性的失败，而非既有的治疗困难。此外，来自南欧的数据仍然稀缺，关于常规临床实践中产后VF的发生时间及其决定因素知之甚少。理解产后病毒学控制在何时、在哪些人群中丧失，对于在这一关键时期制定有针对性的干预措施至关重要。

在此背景下，本研究旨在估算分娩时已实现病毒学抑制的WWH在产后第一年内VF的发生率、发生时间及相关因素。次要目标包括描述产后12个月时的病毒学和免疫学结局，以及产后ART管理模式的演变。

二、研究设计与关键方法

本研究基于CoRIS队列，这是一个开放的、前瞻性的多中心队列，纳入经确认HIV阳性的个体。参与者入组时均为ART初治，自2004年起从西班牙17个自治区中14个自治区的50个临床中心招募，随访至2024年11月30日。2020年12月，所有中心被邀请提交妊娠数据，各中心被要求从队列入组日至2020年12月回顾性收集妊娠信息，此后前瞻性报告。截至2024年11月，45个中心贡献了妊娠信息。

研究纳入2004年1月至2024年11月期间入组CoRIS队列、年龄18–50岁、在ART治疗期间至少有一次活产且在分娩时病毒学抑制（妊娠36周时HIV RNA≤50拷贝/mL）的WWH。对于有多胎合格分娩的女性，每次分娩视为独立观察。主要结局为产后12个月内VF的发生时间，VF定义为产后两次连续HIV RNA检测>50拷贝/mL或单次检测>1000拷贝/mL。次要结局包括产后12个月时的病毒学未抑制（VnS，定义为HIV RNA>50拷贝/mL）和CD4⁺细胞计数变化。研究人员采用Kaplan–Meier方法估计VF累积发生率，采用Cox比例风险模型识别VF风险相关因素，采用广义估计方程（GEE）logistic和线性回归模型分别评估VnS和CD4⁺变化，以考虑重复分娩观察之间的相关性。所有多变量模型均纳入分娩时的协变量，包括产妇年龄、教育水平、HIV传播类别、出生地区、CD4⁺细胞计数、分娩年份和ART方案。

三、研究结果

3.1 产后病毒学失败的累积发生率与发生时间

共有337名女性的422次分娩符合主要分析纳入标准。产后3个月时，VF的估计累积发生率为6.9%（95% CI：4.4%–9.3%），6个月时增至11.0%（95% CI：7.9%–13.9%），9个月时为14.4%（95% CI：11.0%–17.7%），12个月时达15.7%（95% CI：12.1%–19.1%）。VF发生率在产后第一年内逐步上升，表明风险持续存在于产后即刻阶段之后。在66次经历VF的分娩中，40.9%发生在<30岁的女性中，30.3%发生在无正规教育或仅小学教育的女性中。

在多变量Cox比例风险分析中，分娩年份是唯一与产后VF风险相关的变量。与2004–2008年相比，后续时期的VF风险稳步下降：2009–2013年的调整后风险比（aHR）为0.41（95% CI：0.22–0.74），2014–2018年为0.15（95% CI：0.06–0.36），2019–2024年为0.20（95% CI：0.06–0.70）。敏感性分析采用更严格的VF定义（两次连续HIV RNA>200拷贝/mL或单次>1000拷贝/mL）时结果一致。将分析限制在2015–2024年期间的分娩时，12个月VF累积发生率为4.8%（95% CI：2.0–7.5%），低于整个研究期间的观察值。

3.2 产后12个月时的病毒学未抑制与免疫学结局

产后12个月时的VnS在277名女性的333次分娩中进行了评估。总体而言，18.0%的分娩（95% CI：14.3–22.5）在产后12个月时出现VnS。多变量分析显示，年龄≥30岁的女性VnS几率低于<30岁者（调整后OR：0.37，95% CI：0.17–0.79）。与2004–2008年相比，后续时期的VnS几率持续下降。关于分娩时的ART方案，以2NRTIs+1NNRTI为参照，2NRTIs+1PI方案的VnS几率更高（调整后OR：4.02，95% CI：1.19–13.60），其他方案组合也显示较高几率（调整后OR：4.96，95% CI：1.10–22.22）。

免疫学结局分析纳入219名女性的260次分娩。总体而言，CD4⁺细胞计数平均增加88.5个细胞/μL（95% CI：59.9–117.1）。多变量分析显示，通过注射吸毒感染HIV的女性CD4⁺计数增幅小于异性性传播者（调整后平均差：?121.6，95% CI：?211.8至?31.5）。与2004–2008年相比，较近时期CD4⁺增幅更大，2019–2024年调整后平均差为161.0（95% CI：44.6–277.4）。

3.3 产后ART管理模式

产后ART调整频繁发生，64.3%的分娩出现ART方案变更，首次变更的中位时间为产后49天（IQR：19–120）。总体而言，同类内换药占35.3%的分娩，类间换药占19.0%，ART停药占10.0%。时间趋势显示产后ART管理发生显著变化：ART停药率从2004–2008年的37.3%大幅下降至2019–2024年的1.6%；同期，产后无ART调整的比例从22.0%上升至40.6%。同类内换药在2018年前保持稳定在约27–31%，随后在2019–2024年急剧上升至近50%。类间换药在2014–2018年上升至31.5%，随后在2019–2024年下降至10.2%。

四、讨论与结论

本研究发现，分娩时已实现病毒学抑制的WWH中，产后第一年内维持病毒学抑制仍具挑战性，12个月VF累积发生率为15.7%，12个月时VnS患病率为18%。这些发现在更保守的VF定义下保持一致，支持了估算的稳健性。值得注意的是，VF和VnS的风险均随时间显著下降，伴随CD4⁺细胞计数恢复的持续改善。这些有利趋势可能反映了研究期间产后HIV照护的重要变化，尤其是近年产后ART停药的显著减少，也可能反映了以整合酶抑制剂（INSTI）为基础的当代ART方案的逐步采用。

产后ART调整在本队列中十分常见，但随时间推移，ART停药显著减少，维持相同ART方案的比例增加，表明产后治疗策略逐步稳定。这些时间变化可能反映了对当代ART方案在产后环境中安全性、耐受性和有效性的信心增强。

研究发现，较年轻的产妇年龄和分娩时使用2NRTIs+1PI方案与产后12个月时较高的VnS风险相关，提示这些脆弱群体需要更密切的临床随访和有针对性的干预。此外，通过注射吸毒感染HIV的女性CD4⁺恢复幅度较小，这些因素可能有助于识别可从改善产后结局的干预措施中获益的女性。

研究结论指出，在分娩时已实现病毒学抑制的WWH中，产后第一年内维持病毒学抑制仍具挑战性。尽管如此，病毒学和免疫学结局均随时间显著改善，可能反映了ART策略和产后临床管理的进步。尽管取得这些进展，产后阶段仍是维持病毒学控制的脆弱时期，尤其是在年轻女性以及接受PI为基础或替代方案治疗的女性中。需要有针对性的持续策略来支持依从性、优化ART选择和加强产后照护连续性，以确保持久的病毒学抑制和长期母亲健康。