《Prostaglandins & Other Lipid Mediators》：EpOMEs Compromise Colonic Homeostasis Through Microbiome Dysbiosis and Inflammatory Activation
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•EpOMEs 缩短结肠隐窝并抑制抗菌肽的产生•EpOMEs 促进巨噬细胞浸润和结肠炎症•EpOMEs 减少肠道微生物多样性并改变微生物群结构•EpOMEs 抑制有益微生物并增强促炎微生物引言多不饱和脂肪酸（PUFAs）的酶促代谢产生多种生物活性脂质介质，这些介质调节细胞通讯、炎
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EpOMEs 缩短结肠隐窝并抑制抗菌肽的产生
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EpOMEs 促进巨噬细胞浸润和结肠炎症
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EpOMEs 减少肠道微生物多样性并改变微生物群结构
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EpOMEs 抑制有益微生物并增强促炎微生物
引言
多不饱和脂肪酸（PUFAs）的酶促代谢产生多种生物活性脂质介质，这些介质调节细胞通讯、炎症反应和组织稳态 [1], [2], [3]。在这些生物活性脂质代谢产物中，环氧十八烯酸（EpOMEs）是循环系统中检测到的最丰富的氧脂素之一 [4]。EpOMEs 包括 9,10-EpOME 和 12,13-EpOME，它们由亚油酸（西方饮食中最丰富的 Omega-6 PUFAs）通过细胞色素 P450（CYP）单加氧酶介导的代谢生成。随后，EpOMEs 被可溶性环氧水解酶（sEH）水解为其相应的 1,2-二醇，即二羟十八烯酸（DiHOMEs），形成了 EpOME–DiHOME 代谢轴。最新研究表明，EpOMEs 是参与广泛生理和病理过程的生物活性脂质介质，包括炎症、免疫调节、代谢和组织损伤 [5], [6], [7], [8], [9], [10]。鉴于近几十年来由于亚油酸摄入量增加导致组织中 EpOMEs 水平升高，了解这些脂质介质的生理和病理功能已成为一个日益重要的研究领域。
越来越多的证据表明，EpOMEs 与多种炎症和代谢性疾病的进展有关。事实上，在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的支气管肺泡灌洗液中检测到了升高的 9,10-EpOME 水平 [11]。循环中EpOME浓度的增加也与严重烧伤患者的较高死亡率相关 [8]。此外，12,13-EpOME 与 2 型糖尿病患者执行功能和语言记忆表现较差有关 [12], [13]。此外，在肥胖患者中，白色脂肪组织和肝脏中 12,13-EpOME 与 DiHOME 的比例升高被认为是代谢综合征和组织炎症加重的标志 [14]。总之，这些发现表明 EpOMEs 是与人类多个器官系统的炎症和代谢功能障碍密切相关的生物活性脂质介质。
除了临床关联外，EpOMEs 在一系列实验模型中也诱导炎症反应和组织损伤。给予 9,10-EpOME 会增加大鼠的肺血管通透性并促进急性肺损伤 [11], [15]。此外，在化疗引起的神经病理性疼痛的小鼠模型中，EpOMEs 会诱导机械性和热敏感性 [16]。在胃肠道中，12,13-EpOME 会促进巨噬细胞浸润，并在结肠肿瘤发生（CAC）模型中增加促炎细胞因子（特别是 Il-1β）的表达 [17]。此外，12,13-EpOME 还改变了 CAC 模型中的肠道微生物组成 [18]，这表明该脂质介质可能不仅通过直接炎症信号传导，还通过调节宿主-微生物群相互作用来影响宿主生理。
尽管有越来越多的证据将 EpOMEs 与炎症和疾病进展联系起来，但它们在正常生理条件下对肠道稳态、黏膜免疫反应和肠道微生物组组成的直接影响仍不清楚。阐明 EpOMEs 在基础条件下的作用对于确定这些脂质介质是否在疾病明显发生之前就作为结肠稳态受损的早期驱动因素非常重要。为了解决这一关键知识空白，本研究调查了 EpOMEs 对正常小鼠结肠上皮和炎症反应的影响。鉴于宿主-微生物群相互作用在维持肠道健康中的核心作用，我们进一步评估了 EpOME 暴露是否改变了肠道微生物组成、多样性和微生物群结构。更好地理解 EpOMEs 对肠道生理的影响将有助于明确这些脂质介质在肠道稳态中的作用及其对炎症性肠道疾病发病机制的潜在贡献。
章节摘录
动物实验设计
所有动物实验均获得了普渡大学动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（方案编号 #1123002447）。从 The Jackson Laboratory 购买了六周大的雄性 C57BL/6 小鼠，并随机分配到溶剂对照组（二甲基亚砜，DMSO；n = 6 只小鼠）或 EpOMEs 处理组（n = 6 只小鼠）。EpOME 混合物由 9,10-EpOME 和 12,13-EpOME 以 1:1 的比例组成，由 Kin Sing Stephen Lee 博士的实验室合成
EpOMEs 缩短结肠隐窝长度并减少抗菌肽的表达
为了确定 EpOMEs 暴露对结肠形态的影响，C57BL/6 小鼠每隔一天通过腹腔注射接受溶剂对照组（DMSO）或 EpOMEs（2.4 mg/kg）处理，持续 4 周（图 1A）。与溶剂处理组相比，EpOMEs 处理对总体健康状况（包括体重和脾脏重量）没有显著影响（图 S2）。此外，EpOMEs 给药也没有显著影响肝脏重量或肝脏炎症基因表达
讨论
亚油酸衍生的 EpOMEs 与炎症和代谢性疾病有关；然而，它们对肠道稳态的直接影响仍不清楚。在这项研究中，我们发现 EpOMEs 缩短了结肠隐窝长度并减少了抗菌肽的表达。EpOMEs 还促进了结肠的促炎微环境，表现为巨噬细胞浸润增加和炎症细胞因子表达升高。此外，EpOMEs 改变了肠道微生物组成
伦理声明
本研究遵循 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了普渡大学动物护理和使用委员会的批准（批准编号 1123002447）
CRediT 作者贡献声明
Kin Sing Stephen Lee：写作 – 审稿与编辑，资源提供。Guangyi Shen：研究。Jathya C. Karunathilaka：研究。Jieun Woo：写作 – 原始草稿，研究，概念化。Thomas J. Oleskey：研究。Weicang Wang：写作 – 审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。Kee-Hong Kim：写作 – 审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了 Showalter Trust Young Investigator Award No. 41001324（W.W. 和 K.K.）、普渡大学 AgSEED Crossroads 资金支持（K.K.）以及 Heartland Children’s Nutrition Collaborative（K.K.）的支持。组织处理和分析在普渡大学组织学研究实验室进行。16S rRNA测序在普渡大学基因组学和基因组编辑设施完成。
Jieun Woo|Jathya C. Karunathilaka|Guangyi Shen|Thomas J. Oleskey|Kin Sing Stephen Lee|Kee-Hong Kim|Weicang Wang
