氨甲环酸-没食子酸共晶的设计、表征及相转变研究

《Next Materials》：Design, characterisation, and phase transformation of a tranexamic acid–gallic acid cocrystal

　　

共晶工程为改善药物机械性能提供了一种有前景的策略，然而其也可能在储存过程中引发非预期的晶相转变。本研究旨在通过将氨甲环酸（TRA）与没食子酸（GA）制备共晶，以改善氨甲环酸的机械性能，并将所得共晶在加速条件下的稳定性作为长期理化可靠性的关键指标进行评估。研究人员采用多种制剂技术制备共晶，并通过X射线衍射（XRD）、热分析和形貌评估确认其形成。同时考察了可压性和可压实性。稳定性通过基于XRD多变量建模的衍射图谱变化，以及药物含量和抗氧化活性的变化进行评估。不同制备方法所得TRA–GA共晶均表现出改善的片剂机械性能。在加速储存条件下，共晶转变遵循非线性逻辑斯蒂动力学行为。根据制备方法的不同，共晶含量、药物含量和抗氧化活性的降低幅度存在6%–35%的差异。

氨甲环酸-没食子酸共晶的设计、表征及相转变研究——论文解读

一、研究背景与意义

活性药物成分（API）常因其晶体晶格结构特征所决定的物理和机械性能缺陷而面临显著挑战。以氨甲环酸（TRA）为例，其固有的低可压实性使得制造商在将其加工为更坚固稳定的剂型时面临巨大困难。此外，高药物浓度片剂的配方需要添加额外辅料以达到理想的物理机械性能，这导致片剂总重量增加，进而因片剂尺寸增大而降低患者接受度。因此，操纵晶体晶格结构成为提升片剂物理机械性能的关键策略。

晶体工程作为制药等多领域发展起来的多层面方法，已成为克服药物开发中API物理性能局限的重要策略。共晶（cocrystal）在增强物理化学、机械、稳定性和生物利用度属性方面展现出显著潜力，且不损害母体API的药理功效。然而，共晶开发面临的主要挑战在于确保其储存期间的稳定性。长期储存可能导致共晶与环境组分（如氧气或微量污染物）相互作用，引起降解或结构变形。共晶可能发生从一种固态相到另一种固态相的转变，导致内部分子排列改变，最终影响药物质量和性能。共晶转变的化学定量不可行，但可通过X射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和扫描电子显微镜（SEM）等物理表征技术进行评估。尽管常规方法不适用于共晶定量，但XRD图谱可通过多变量技术分析以确定其特征和稳定性。

此前研究已采用主成分分析（PCA）和聚类分析等多变量分析技术研究不同共形成物引入引起的晶体结构和衍射图谱变化。然而，迄今为止尚未有研究对TRA与GA作为共形成物的共晶稳定性进行深入探讨。因此，本研究旨在评估不同制备方法对共晶特征的影响，并利用多变量分析方法定量TRA–GA共晶中的晶体转变。此外，还进行了化学分析以确定共晶的药物含量和抗氧化活性。总体而言，该研究为制备技术和加速储存条件如何影响共晶转变提供了宝贵见解，对药物性能和疗效具有潜在意义。

二、研究内容概述

研究人员采用两种方法制备TRA–GA共晶：直接干燥法（DD）和真空蒸发法（VE）。共晶以等摩尔比（1:1）合成，将12.50 g TRA和13.48 g GA溶于350 mL蒸馏水中，于80 °C加热溶解。VE方法使用旋转蒸发仪在90 °C真空条件下处理2小时直至共晶形成；DD方法则在90 °C热板上蒸发混合物4小时获得共晶。所得材料在70 °C烘箱中干燥2小时，研磨并过18目筛以减小粒径并提高均匀性。共晶样品储存在石蜡膜包裹的塑料小瓶中，以尽量减少气候箱储存期间的吸湿。

三、主要技术方法

研究人员采用了多种表征技术：X射线衍射（XRD）用于确认新晶相形成并分析衍射图谱变化；衰减全反射-傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）用于确认分子间氢键相互作用；场发射扫描电子显微镜（SEM）用于观察样品形貌；差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）用于热性能表征；通过卡尔指数（Carr's index）和豪斯纳比（Hausner ratio）评估可压性，通过抗张强度测量评估可压实性；采用紫外-可见分光光度法基于茚三酮显色反应定量TRA含量；采用DPPH自由基清除法评估抗氧化活性。共晶转变评估采用加速条件（40 ± 1 °C，75 ± 5%相对湿度）储存两个月，结合主成分分析（PCA）和偏最小二乘回归（PLSR）构建多变量校准模型进行定量，并采用多种动力学模型（零级、一级、非线性逻辑斯蒂模型和Weibull模型）拟合转变过程。

四、研究结果

4.1 共晶形成与表征

两种制备方法所得共晶在外观颜色上存在明显差异，VE制备的共晶（Co-VE）呈更白色外观，这可能归因于制备过程中压力差异——减压下快速蒸发产生更白的共晶。SEM分析显示，TRA呈不规则晶体形态，GA呈针状结构且表面粗糙多孔，而两种共晶均呈现相似的不规则形貌特征。XRD图谱显示，Co-DD和Co-VE均表现出与TRA和GA物理混合物截然不同的衍射图谱，出现多个新衍射峰，确认了新晶相的形成。FTIR光谱显示，物理混合物中1500–1650 cm?1的特征峰在共晶样品中消失，N—H伸缩带移至较低吸收频率（Co-DD为1586 cm?1，Co-VE为1585 cm?1），O—H伸缩区也发生位移，表明氢键环境改变，确认共晶形成。热分析显示，TRA熔点为290.1 °C，GA熔点为268.1 °C，而两种方法制备的共晶均在229.6 °C出现熔融事件后发生热分解。Co-DD的熔融焓为?212.3 J/g，Co-VE为?183.82 J/g，表明制备方法影响了分子堆积排列和热稳定性。

4.2 物理机械特性

共晶的卡尔指数和豪斯纳比均低于纯TRA，表明共晶改善了流动性和颗粒堆积效率。压实行为研究显示，纯TRA在150 MPa压缩力以下无显著变化，表现出较差的可压实性；而共晶在50 MPa以上压缩力即表现出显著的可压实性增加。七天内储存条件对压实曲线和抗张强度无显著影响，表明材料在压缩时表现出塑性变形行为。

4.3 共晶转变：多变量模型

研究人员通过PCA和PLSR构建了共晶定量校准模型。对于Co-DD，模型区域确定为20.36–21.54°和18.00–23.90°；对于Co-VE，对应区域为20.40–21.54°和19.00–22.97°。Co-DD区域I的PLSR结果为R2 = 0.9830，调整R2 = 0.9808，PRESS = 0.3035，准确度100.83%（RSD 3.08%）；Co-VE区域I的PLSR结果为R2 = 0.9999，调整R2 = 0.9998，PRESS = 0.1778，准确度100.00%（RSD 0.32%）。基于较高的R2、调整R2和准确度以及较低的PRESS值，两种共晶的区域I均被选为定量校准模型。

4.4 共晶相转变

在加速条件下，TRA–GA共晶发生了可测量的百分比变化。Co-DD的共晶含量减少高达31%，而Co-VE仅减少6%，表明Co-DD的转变程度大于Co-VE。TRA含量测定显示，Co-DD在储存前13天内TRA含量显著下降（p < 0.05），此后至第56天维持在约90%水平；Co-VE在第1–13天和第33–46天期间TRA含量显著降低，其他时间段变化不显著。抗氧化活性结果显示，Co-DD在第1–13天和第33–46天期间活性显著下降，而Co-VE在第1–46天无显著降低，但在第46–56天出现显著下降。

4.5 加速条件后的评估与表征

SEM分析显示，Co-DD在56天储存后出现明显形貌变化，包括断裂边缘锐度降低和表面光滑度下降；Co-VE则未显示显著形貌改变。热分析显示，Co-DD储存后熔融焓较初始值降低19.88%，而Co-VE仅降低7.21%。相关性分析显示，Co-DD的共晶含量与TRA含量之间的相关系数为0.521，无显著相关性（p > 0.05）；Co-VE的相关系数为0.906，表明存在强线性关系。

五、讨论与结论

动力学建模分析显示，非线性逻辑斯蒂模型是描述加速条件下共晶百分比变化的最适模型，表现出高R2、调整R2和模型选择标准（MSC）值以及低均方误差（MSE）、均方根误差（RMSE）和赤池信息准则（AIC）值。逻辑斯蒂模型表明共晶转变过程并非以恒定速率发生，而是遵循非线性转变模式。

研究结论指出，采用DD和VE方法制备的TRA共晶表现出增强的物理性能和改善的可压片性。制备方法和加速储存条件显著影响共晶的转变动力学和稳定性。值得注意的是，加速储存期间Co-VE共晶含量下降6%，而Co-DD下降31%。TRA–GA共晶在加速条件下的转变遵循非线性逻辑斯蒂模型。