胰腺癌生存的全球特征：基于癌症登记数据的生存分析综述

《Journal of Patient Safety》：Global characteristics of pancreatic cancer survival: a comprehensive overview of survival analysis from cancer registration data

　　

异位脂肪积累可引发多种代谢性疾病，而新兴的非酒精性脂肪性胰腺病（NAFPD）正日益受到临床医生作为值得关注的病因。NAFPD是由胰腺内脂肪组织异常积累所致的一种疾病，与肥胖相关。NAFPD的主要特征是腺泡细胞死亡，随后被脂肪细胞替代。然而，其潜在的分子机制尚未被充分探索。肥胖、衰老和代谢综合征是NAFPD发生和发展的独立危险因素。研究表明，NAFPD会导致胰岛素抵抗和胰腺功能障碍，增加患糖尿病的风险，加重胰腺炎的严重程度，并与胰腺癌及术后胰瘘显著相关。目前NAFPD尚无标准治疗方案；运动、均衡饮食和生活方式的改变有助于减少胰腺脂肪；但药物和减重手术等其他治疗方式仍在探索中。NAFPD的具体病理机制尚不清楚，其与各种临床疾病的潜在关联需要进一步研究。本综述总结了NAFPD的病因、诊断、临床后果及潜在治疗策略。

引言

超重和肥胖已成为关键的全球公共卫生问题。近年来，肥胖的总体趋势持续上升，发达国家和发展中国家的肥胖患病率均显著增长，[1] 据世界卫生组织数据，全球有超过10亿人患有肥胖症。[2] 既往研究表明，肥胖会产生一系列影响，导致代谢综合征等多种疾病。[1,3] 此外，脂肪增加会导致脂肪在多个器官（肝脏、胰腺、骨骼肌）异位沉积，[4,5] 即脂肪变性。[6]

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前研究最为广泛的脂肪变性类型之一。[7] 与NAFLD类似，一种以胰腺脂肪浸润或细胞脂肪变性为特征、被称为胰腺脂肪变性或非酒精性脂肪性胰腺病（NAFPD）的疾病已受到广泛关注。后者通常指一种可逆的胰腺脂肪积累，与肥胖相关且无显著饮酒史。[6,8,9] 该现象最早由Ogilvie于1933年描述，[10] 他发现肥胖个体的胰腺脂肪含量高于消瘦个体（17% vs 9%）。

既往研究表明，一般人群中NAFPD的患病率在16%至35%之间，[11,12] 且与年龄、性别和体质指数（BMI）相关。越来越多的研究证实，胰腺脂肪变性与糖尿病（DM）、心血管疾病、胰腺癌（PC）等疾病相关。[6,13] 然而，NAFPD与各种临床后果之间的潜在病理联系仍需进一步探索。本综述总结了胰腺脂肪积累的病因和诊断，分析了NAFPD的潜在临床后果，并探讨和描述了该领域的未来研究方向。

数据库与文献检索策略

我们使用PubMed检索2023年10月1日之前的文献，特别是近十年与NAFPD相关的文献，使用了以下术语以确保更大的检索量，包括Non-alcoholic fatty pancreas disease、NAFPD、fatty pancreas、pancreatic steatosis、pancreatic fat infiltration。未设置语言或研究类型限制。

危险因素与病理生理

一般来说，有2种主要的病理机制导致胰腺脂肪变性：第一种是由肥胖相关的异位脂肪大量沉积引起的脂肪浸润，另一种机制是脂肪替代，其特征是胰腺腺泡细胞死亡，随后被脂肪细胞替代。[3] NAFPD的病因和可能的机制总结见图1。

图1

非酒精性脂肪性胰腺病（NAFPD）的病因和可能机制。有2种主要机制导致胰腺脂肪变性。一种是由于肥胖和代谢综合征导致胰腺内脂肪细胞过度积累，称为脂肪浸润。另一种是由NAFLD、过量饮酒、病毒感染等引起的腺泡细胞死亡，随后被脂肪细胞替代，称为脂肪替代。NAFPD = 非酒精性脂肪性胰腺病。

肥胖与NAFPD

肥胖是NAFPD的显著危险因素，胰腺脂肪含量与BMI呈正相关。[14,15] 研究表明，母体肥胖或产后高脂饮食会增加后代患NAFPD的风险。[16] 长期高脂饮食后，胰腺组织内观察到脂肪积累，大量脂肪的积累引发炎症反应，损害正常的胰腺结构。[17,18] 大量动物和临床研究提示，胰腺内外过量脂肪细胞产生的脂肪因子可促进炎症反应，对胰腺腺泡细胞和胰岛具有毒性作用，[19,20] 导致胰腺细胞功能障碍和胰岛素抵抗，进而引发2型糖尿病和心血管疾病等更严重的疾病。

年龄与NAFPD

胰腺脂肪含量随年龄变化而变化，一项纳入4419名参与者的研究发现，NAFPD的发病率与年龄呈正相关。[11] Li等人[21]使用化学位移磁共振成像（MRI）检测胰腺脂肪，发现衰老是胰腺脂肪变性的独立危险因素，胰腺脂肪含量在50岁后开始增加。Saisho等人[22]指出，尽管胰腺总体积增加，但在20岁之前，胰腺中脂肪组织与实质组织的比例保持稳定。然而，在达到60岁后，这种关系发生变化，胰腺总体积开始萎缩。这种萎缩主要是实质组织的萎缩，因此脂肪与实质组织的比例增加，从而增加患NAFPD的风险。

代谢综合征与NAFPD

代谢综合征是各种临床疾病的综合体，包括腹型肥胖、葡萄糖代谢紊乱、高血压和血脂异常，可由其中3项或更多症状诊断。[23] 国际糖尿病联盟的代谢综合征临床综合征标准总结见表1。代谢综合征可导致胰岛素抵抗，诱导低度炎症反应和氧化应激反应，从而扰乱正常代谢并引发各种疾病，增加糖尿病和心血管疾病的风险。[25,26] 2016年发表的一项纳入1190例患者的中国研究表明，胰腺脂肪变性与代谢综合征密切相关。[27] 在这项大样本队列研究中，发现NAFPD与腹型肥胖、高血糖及其他代谢性疾病相关。Singh等人[28]的荟萃分析调查了NAFPD的患病率及其与代谢综合征的显著关联，并建议糖尿病（风险比[RR]：2.08；95%置信区间[CI]：1.44–3.00；P = .0001）、代谢综合征（RR：2.37；95% CI：2.07–2.71；P < .0001）和NAFLD（RR：2.67；95% CI：2.00–3.56；P < .0001）与NAFPD显著相关。关于NAFPD与代谢综合征各组成部分之间关联的证据十分丰富。[29,30]

表1 国际糖尿病联盟代谢综合征定义

肥胖（腰围）：种族特异性值

甘油三酯：≥1.7 mmol/L（≥150 mg/dL）或针对高甘油三酯的特异性治疗

HDL-C：男性 <1.03 mmol/L（<40 mg/dL），女性 <1.29 mmol/L（<50 mg/dL），或针对低HDL的特异性治疗

血压：收缩压 ≥130 或舒张压 ≥85 mmHg，或既往已诊断高血压的治疗

葡萄糖：空腹血糖 ≥5.6 mmol/L（100 mg/dL）或已知2型糖尿病

BP = 血压，FPG = 空腹血糖，HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇，IDF = 国际糖尿病联盟，T2DM = 2型糖尿病

NAFLD与NAFPD

NAFLD已被证实与糖尿病和心血管疾病等多种疾病相关。[31,32] 肝脏中脂质水平升高会增加血清游离脂肪酸水平，导致胰岛素抵抗，进一步促进其他器官的脂肪积累。[33] NAFLD和NAFPD均与胰岛素抵抗相关，这可影响β细胞的数量和功能，[34] 增加糖尿病和动脉粥样硬化的风险。然而，NAFLD与NAFPD之间是否存在关联，以及其病理机制是否相同，仍需进一步调查。

2009年，Lee等人[35]进行了一项超声检查脂肪性胰腺的研究，该研究不仅证实了脂肪性胰腺与代谢综合征各组成部分之间的关系，还发现184名研究受试者中有125例（67.9%）同时患有脂肪性胰腺和脂肪肝。在这些患者中，绝大多数脂肪肝患者也患有脂肪性胰腺（96.9%）。他们还分析了正常胰腺和脂肪性胰腺对脂肪肝的预测价值，并提出脂肪性胰腺可能是异位脂肪沉积的早期标志。另一项MRI研究建议，胰腺脂肪增加与肝脏脂肪变性相关，[36] 且胰腺脂肪含量随着组织学肝脏脂肪变性级别的升高而逐渐增加。这一结果表明，NAFLD和NAFPD可能具有相同的脂肪变性机制以及相同的危险因素或病理途径。脂肪性胰腺与脂肪肝相互关联、相互促进，但具体机制仍不清楚，需要进一步研究。Pacifico等人的研究[37]发现肝脏脂肪与胰腺脂肪之间存在相关性，然而在校正年龄、性别和BMI后，该相关性不再显著。2020年一项基于MRI的研究探讨了肝脏脂肪与胰腺脂肪之间的相关性，发现NAFLD患儿的肝脏脂肪主要与性别、年龄和体脂相关，而胰腺脂肪主要与高血压和空腹血糖相关。[38] 2021年进行的一项横断面观察性研究发现，NAFLD患者更易出现胰岛素抵抗；然而，NAFLD与非酒精性胰腺脂肪变性（NAPS）之间不存在相关性。[39] 这些研究表明，肝脏和胰腺中异位脂肪沉积的机制可能不同，其病理生理过程也可能不同。研究表明，肝脏脂肪变性主要是由肝细胞内甘油三酯水平升高所致，而胰腺脂肪变性是由于胰腺组织中脂肪细胞数量增加所致。[40]

总之，许多研究已证实脂肪肝是脂肪性胰腺的独立危险因素，并显示脂肪性胰腺与脂肪肝之间存在显著相关性。然而，部分研究未发现支持该关系的证据，这表明需要开展更多大样本的前瞻性研究，并对潜在的分子机制进行研究。

其他因素

虽然NAFPD并非主要由酒精摄入、病毒感染或先天性代谢疾病引起，但这些仍是不可忽视的致病因素。过量饮酒会增加急性胰腺炎的风险，加重慢性胰腺炎的进展，进而促进胰腺脂肪变性，因为酒精会增加胆固醇酯的积累和发生脂肪变性的风险。[41,42] 此外，已有研究证实，少量饮酒（每周>14 g）也会促进胰腺脂肪变性。[41] 胰腺脂肪变性还与某些病毒感染相关，如乙型肝炎病毒、获得性免疫缺陷综合征及其他感染。[43,44] 呼肠病毒可导致胰管阻塞，引起胰腺实质组织坏死，随后被脂肪组织替代，促进脂肪变性。[45] 性别差异是脂肪性胰腺的独立危险因素。部分研究还表明，肥胖男性的胰腺脂肪含量更高，患脂肪性胰腺的机会更大，这可能与性激素相关。[46] 某些药物，如罗格列酮，也会促进脂肪性胰腺的形成。[47] 先天性疾病，如血色素沉着症，可导致体内铁过载，沉积在胰腺中的过量铁可诱导氧化应激，导致胰腺腺泡细胞死亡，进而引起脂肪细胞替代和胰腺脂肪变性。[48,49]

胰腺脂肪检测

正常胰腺组织包含一定量的脂肪，通常不超过6.2%。[28] 胰腺脂肪含量可通过有限的方法进行测量，每种方法各有不同的优缺点，总结见表2。

病理学检查准确性高，但实用性差，横断面成像则是临床实践中广泛使用的诊断方法（图2）。表2 NAFPD的不同检测方法

| 方法 | 优势 | 劣势 |
|------|------|------|
| 组织病理学 | 金标准 | 解剖位置复杂，具有侵入性 |
| 超声检查 | 应用广泛 | 肥胖患者不易检出，胰腺纤维化表现为强回声且难以识别，依赖操作者经验 |
| 超声内镜 | 更高频率探头，分辨率更高，更靠近胰腺 | 具有侵入性，需要镇静，风险高，费用高 |
| 计算机断层扫描（CT） | 快速，方便 | 辐射暴露，易受胰腺内部组织影响而难以准确评估 |
| 磁共振成像（MRI） | 无创，准确性高，敏感性高 | 对胰腺脂肪变的检测界限尚不明确 |

NAFPD = 非酒精性脂肪性胰腺病

图2. 胰腺组织脂肪沉积的检测方法。脂肪性胰腺在不同影像学检查中的表现：（A）计算机断层扫描：脂肪性胰腺与脾脏相比表现为低密度；（B）超声检查：胰腺组织回声增强，密度降低；（C）磁共振断层成像：表现为弥漫性脂肪浸润。红色箭头指示胰腺。MR = 磁共振。

组织病理学检查仍然是NAFPD诊断的金标准。[50] 对胰腺标本的病理学检查可准确检测胰腺的脂肪含量。NAFPD的组织病理学变化包括胰腺组织内脂肪细胞增多，甘油三酯主要分布于细胞内（图3）。[40] 然而，由于胰腺解剖位置复杂，且所需的侵入性操作可能对患者产生不良后果，因此组织病理活检不适合常规临床应用。

图3. 胰腺组织内脂肪细胞堆积的病理学检测。（A）（100×）、（B）（200×）、（C）（400×）显示病理检查可见明显的脂肪浸润，正常胰腺组织中脂肪细胞大量存在。红色箭头指示脂肪细胞。

腹部超声检查具有诸多优势，如方便、普及率高、成本低、无创等。脂肪性胰腺在超声下表现为强回声，通过与肾脏回声比较进行诊断。然而，肾脏和胰腺无法在同一窗口同时显示，有时需要对肾脏至肝脏和胰腺至肝脏进行超声检查以做出诊断。[35] 但是，胰腺位于腹腔深部，被胃或结肠覆盖，影响观察。此外，胰腺纤维化也表现为强回声，无法通过超声检查进行鉴别。另外，超声检查高度依赖操作者，这也影响了腹部超声对脂肪性胰腺的诊断价值。

超声内镜（EUS）在诊断胰腺疾病方面可靠，能准确识别胰腺实质和胰管内的病变。与腹部超声相比，EUS分辨率更高、成像更好，且可显示整个胰腺。[51] 在一项纳入4704例患者的研究中，研究者回顾性分析EUS结果，研究了NAFPD的发病率及其相关危险因素。[52] EUS的开展对脂肪性胰腺的早期诊断可能具有巨大的临床获益，并可减缓其进展。然而，EUS是一种具有侵入性的操作，风险高、费用高且依赖操作者，因此不适合广泛应用。

计算机断层扫描（CT）是腹部脏器成像的首选检查方法，在临床中广泛应用，也可用于评估胰腺脂肪含量。胰腺脂肪分数与胰腺和脾脏衰减度的差异及胰腺-脾脏衰减度比值相关。[53] 正常胰腺密度均匀，密度不均匀与胰腺脂肪含量有关。正常胰腺CT值略低于肝脏，接近血管和脾脏，平扫为30至50亨氏单位。随着脂肪含量增加，密度逐渐降低。然而，胰腺脂肪沉积往往不均匀，平扫CT无法区分脂肪细胞和细胞内脂肪，无法准确评估胰腺脂肪含量。[54] NAFPD的诊断通过测量感兴趣区域（头/体/尾）的平均密度来做出，以0.7的比值为临界值。[55] 非增强CT快速、方便且无需使用造影剂。此外，相关研究表明，术前CT评估胰腺脂肪浸润可作为胰腺腺癌的预后标志物，对预测临床结局具有重要意义。[56]

MRI是一种结合了空间、解剖和定量数据的成像技术。在MRI中，不同器官内水和脂肪分子的信号产生微小的共振频率差异，可以进行定量。作为诊断方法，MRI具有无创、安全、敏感性高等优势。目前多种MRI技术（如磁共振质子密度脂肪分数[MR-PDFF]/磁共振波谱）被用于评估胰腺脂肪沉积。一些研究表明，MRI的准确性与组织病理学诊断相当，使其成为诊断的首选影像学方法。[57,58] 质子磁共振波谱被认为是非侵入性定量评估胰腺脂肪沉积的金标准。[6] 然而，胰腺体积较小，易受呼吸影响，可能导致测量不准确。

MRI衍生质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）是最先进的技术之一，是一种基于MRI的感兴趣区域脂肪变性定量评估方法。[59] 它克服了多点多普勒定量法的局限性，能够可靠地定量评估胰腺脂肪沉积。[60] PDFF计算是一种基于化学位移的水脂肪分离技术，能够实现胰腺脂肪的准确测量，具有良好的可重复性且与组织病理学检测到的脂肪含量一致，可作为新的生物标志物。[61]

## 临床后果

NAFPD正逐渐为临床医生所熟知，NAFPD与多种临床疾病之间存在相关性已得到充分证实。一些研究表明，NAFPD与代谢疾病相关，可加重胰腺炎，增加胰腺手术后胰漏（PF）的发生率，促进癌变，并影响PC的预后。[32,34,62]

### 胰腺癌

PC是一种起病隐匿、进展迅速、治疗反应极差且预后极差的恶性肿瘤。[63] 其5年生存率不足10%，且全球发病率和死亡率呈上升趋势。[63,64] PC早期诊断困难，大多数患者就诊时已为局部晚期或转移性疾病。因此，早期发现和识别危险因素具有重要意义。肥胖在PC发展中的参与作用已在既往研究中得到阐述，可能与肥胖产生的慢性炎症状态和氧化应激反应有关。由于NAFPD与肥胖密切相关，因此推测其参与PC的发展。[65,66] 胰腺上皮内瘤变（PanIN）是胰腺导管腺癌（PDAC）的癌前病变。研究表明，PanIN数量随胰腺脂肪浸润程度加重而增加。[67] 近期一项纳入519例患者的回顾性横断面研究同样发现，脂肪性胰腺（比值比[OR]: 2.35，95% CI: 1.04–5.33，P = .04）、年龄（OR: 1.03，95% CI: 1–1.06，P = .05）和血脂异常（OR: 2.43，95% CI: 1.06–5.54，P = .03）与PC显著相关。[68] Tomita等人[62]证明胰腺脂肪变、炎症细胞浸润程度和胰腺纤维化是PC的独立危险因素。这表明类似于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）通过非酒精性脂肪性肝炎逐渐导致肝癌的发展过程，NAFPD可能通过NAPS促进PC的发展。

NAFPD可能改变肿瘤微环境，增加胰腺炎症反应，促进PC的发展。在一项研究中，Philip等人[69]发现高脂饮食喂养的小鼠产生的PanIN病变更多，胰腺炎症状态和纤维化表达增加，通过转基因小鼠模型实验发现这与致癌性KRAS活性升高、环氧合酶（COX）-2表达水平增加以及ERK下游通路表达增强有关。致癌性KRAS与COX-2相互作用促进PC发展。[69] 脂肪性胰腺改变了PC的肿瘤微环境，因为过多的脂肪可能驱动肿瘤生长和进展，同时抑制免疫细胞功能，肿瘤微环境中的脂质沉积可能导致营养缺乏。此外，CD8+ T细胞中特定长链脂肪酸的逐渐积累会损害线粒体功能并减少脂肪酸分解代谢，更重要的是，残留的CD8+ T细胞下调长链酰基辅酶A脱氢酶，进一步加剧长链脂肪酸的积累并引发更严重的脂毒性。[70] 在胰腺脂肪变背景下存在的胰腺炎症过程是PC发展最重要的易感因素，肥胖患者中胰岛素、脂肪因子、resistin及全身氧化应激的增加可能在PC的癌变和进展中起关键作用。[71,72] 在NAFPD引起的炎症状态下，各种细胞因子促进腺泡细胞发生变化，如腺泡-导管化生和腺泡-脂肪细胞转分化。此外，它们刺激星状细胞激活驱动胰腺炎症并促进胰腺纤维化，可能促进PC的发展。[73]

伴NAFPD的PC患者通常预后较差。NAFPD改变肿瘤微环境，增强肿瘤转移，促进患者早期死亡。既往研究已将淋巴结状态作为PC切除术后长期生存的指标。[74] 在一项由Mathur等人[75]开展的关于胰腺脂肪变和PC切除术后生存的研究中，淋巴结阳性患者胰腺中的脂肪细胞更多（46.4 ± 8.7 vs 21.4 ± 4.8；P < .02）。他们还发现淋巴结阳性患者的平均生存时间短于淋巴结阴性患者（18.9 ± 2.7 vs 30.8 ± 4.8个月；P < .04），该研究证明胰腺脂肪增加可能促进淋巴浸润和淋巴结阳性，并可能降低患者生存率。[75] 同时，通过CT检测患者胰腺脂肪变和内脏脂肪被认为是预测转移和PC预后的标志物。基于这些研究，我们可以得出NAFPD与PC之间存在明确相关性的结论（图4），但具体发病机制尚不清楚，探索其潜在机制和更好的诊断方法将对PC的早期诊断和治疗产生深远影响。

图4. NAFPD促进胰腺癌发生的潜在机制。由肥胖或其他因素引起的脂肪性胰腺环境，大量脂肪细胞积累释放的脂肪因子能够诱导炎症反应，促进一系列促癌变反应，如细胞增殖和抗凋亡。此外，多种促炎细胞因子和趋化因子的产生将促进细胞转化，促进细胞侵袭和迁移。IPMN = 导管内乳头状黏液性肿瘤，NAFPD = 非酒精性脂肪性胰腺病，PanIN = 胰腺上皮内瘤变。

### 胰腺炎

急性胰腺炎是由胰腺组织自身消化引起的炎症损伤，如胰腺水肿、出血和坏死。[76] 肥胖是急性胰腺炎已知的危险因素，这间接暗示NAFPD是急性胰腺炎的危险因素。[3] NAFPD中胰腺脂肪组织增加，脂肪组织可视为内分泌器官，通过产生促炎脂肪因子和细胞因子（如瘦素、白介素-1[IL-1]、肿瘤坏死因子[TNF]）或毒性脂肪，造成更具促炎性的胰腺环境，从而产生局部和全身促炎状态。[77] 细胞因子（IL-1和TNF）与脂肪酸衍生的自由基结合产生促炎环境，导致腺泡细胞损伤并加重急性胰腺炎的严重程度。[78] 相关研究发现，坏死脂肪附近的胰腺组织坏死更严重，[79,80] 因为脂肪酶释放导致局部和全身脂肪分解，不饱和脂肪酸增加，胰腺实质中的不饱和脂肪酸对腺泡细胞有直接毒性作用并导致腺泡坏死。慢性胰腺炎病因复杂，其发病通常需要急性胰腺炎作为哨兵事件来启动炎症过程。目前没有证据表明NAFPD导致慢性胰腺炎。然而，反复急性胰腺炎是慢性胰腺炎发展的危险因素，[78] NAFPD与慢性胰腺炎的关联仍需进一步证实。

### 术后胰漏

胰漏（PF）指胰切除术后超过3天任何引流量中淀粉酶水平高于正常血清淀粉酶上限3倍以上，与临床治疗和预后相关。[81] 术后胰漏的病因多样。

胰腺脂肪浸润增加、胰腺质地变软、胰管细小以及局部血供不足均可促进胰瘘（PF）的发生。一项研究表明，胰腺脂肪浸润>10%是胰十二指肠切除术后PF的重要危险因素（P=.0003），该研究还发现PF与BMI>25 kg/m2（P=.035）和胰腺实质质地变软（P≤.003）相关。在最近的一项荟萃分析中，纳入了27项研究共24,740例患者，系统描述了术后PF的危险因素和可能的保护因素，其中BMI>25 kg/m2、胰管直径<3 mm以及胰腺质地变软是最重要的危险因素。

PF由脂肪性胰腺引起的具体机制尚不清楚，但潜在机制包括：脂肪性胰腺导致胰腺质地变软，而质地变软的胰腺通常伴有细小的胰管，使得吻合和缝合过程中更多胰腺结构受到损伤。质地变软的胰腺外分泌功能正常，胰液分泌增加会进一步损伤胰腺结构并影响吻合口愈合。尽管目前尚无判断胰腺质地的统一标准，但早期识别脂肪性胰腺可预防术后PF的发展。对于脂肪性胰腺患者，应选择更合理的手术方式，采用更好的术中吻合类型，放置外引流管，并严格管理术后引流。应开展前瞻性研究评估脂肪性胰腺与PF的关系，合理利用影像学方法识别脂肪性胰腺高危患者，对术后PF的预防将产生积极影响。

**代谢性疾病**

NAFPD可引起多种代谢性疾病，大多数研究将其视为代谢综合征的一部分。如上述分析所示，NAFPD与代谢综合征的各组分之间存在强相关性。NAFPD导致胰腺内分泌功能紊乱，影响胰岛β细胞的数量和功能。糖尿病（DM）的机制主要是胰岛素抵抗和β细胞功能受损，NAFPD似乎与两者均相关。NAFPD与DM的关联已被广泛研究，部分研究发现糖尿病患者胰腺脂肪含量增加。研究证实NAFPD与DM的早期发展相关，并可能诱发DM的发生及促进其发展。胰腺脂肪变性易导致胰腺组织内脂肪细胞蓄积，影响β细胞的数量和功能，导致胰岛素抵抗等病理过程，在肥胖个体中尤为明显。与BMI增加相关的胰岛素抵抗加剧了不同器官中脂肪细胞的沉积，导致外周脂肪持续分解，增加肝脏中游离脂肪酸的含量。?ztürk等人发现NAFPD可促进亚临床动脉粥样硬化的形成和发展，动脉粥样硬化的发生与胰腺脂肪分级相关。一种可能的机制是脂肪因子释放引起的低水平炎症反应。Kul等人进一步发现NAFPD与主动脉内膜-中膜厚度相关，这更好地验证了NAFPD与动脉粥样硬化之间的相关性。NAFPD与心脏代谢疾病之间的联系似乎可通过异位脂肪得到合理解释，Leiu等人在回顾性总结生活方式改变或手术干预减少脂肪沉积作用的研究中发现，异位脂肪改善后，胰腺脂肪含量和心脏代谢风险均降低。NAFPD导致血脂异常，引起高密度脂蛋白（HDL）降低，这也有助于动脉粥样硬化性疾病的发生。

NAFPD患者β细胞损伤的可能机制及临床后果总结于图5。

**图5** NAFPD患者β细胞损伤的可能机制及临床后果。在NAFPD环境下，胰腺内脂肪细胞增加会释放更多TNF-α和IL-6等脂肪因子，胰腺内过量脂质沉积对胰腺细胞和胰岛产生毒性作用，导致与胰岛素抵抗相关的胰腺功能障碍，诱发各种代谢性疾病，甚至促进胰腺癌的发展。DM=糖尿病，NAFPD=非酒精性脂肪性胰腺病，IL-6=白介素-6，TNF-α=肿瘤坏死因子-α。

**NAFPD的治疗**

目前NAFPD尚无标准治疗方案，该病的临床治疗尚未进入实质性阶段。与NAFLD类似，胰腺脂肪蓄积似乎是可逆的，表明胰腺脂肪变性可通过饮食干预或强化运动加以改变。通过运动和健全生活习惯减轻体重可显著减少热量摄入，改善β细胞活性，提高胰岛素敏感性，并减少胰腺脂肪含量。应尽早对NAFPD进行干预，通过促进健康饮食、增加体力活动和避免不良生活习惯来减少脂肪蓄积。一项针对糖尿病患者的研究发现，低热量饮食可显著降低糖尿病患者的胰腺脂肪含量。

减重手术也有良好的治疗效果。一方面，它可减少患者体重，减少胰腺脂肪组织蓄积；另一方面，它可改善代谢性疾病，如糖尿病和高血脂。一项与减重手术相关的研究表明，除减轻患者体重外，减重手术还显著改善了糖稳态，减少了胰腺脂肪含量，改善了β细胞功能。然而，减重手术仅适用于重度肥胖、减重失败及严重并发症患者，且可能导致营养不良、贫血和消化道狭窄，因此应严格把握适应症。

NAFPD的药物治疗仍处于实验阶段，部分已在动物研究中得到证实。二甲双胍等药物似乎对改善NAFPD有一定作用。在一项实验中，作者提出联用替米沙坦和西格列汀可控制NAFPD的发展，改善胰岛素抵抗和脂毒性。曲格列酮是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂，可改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，降低胰岛甘油三酯水平，并改变胰腺炎症状态。其他减重药物也可改善NAFPD，如利拉鲁肽可通过调节内质网应激通路降低NAFPD的严重程度。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂如西格列汀可改善β细胞功能。我们在表3中总结了目前用于治疗NAFPD的潜在药物。

**表3 NAFPD的潜在治疗药物**

| 药物 | 机制 | 功能 | 参考文献 |
|------|------|------|----------|
| 曲格列酮 | PPAR-γ激动剂 | 改善脂肪代谢和β细胞功能 | [101] |
| 利拉鲁肽 | GLP-1受体激动剂 | 促进胰岛素分泌，参与血糖调节 | [102] |
| 西格列汀 | DPP-4抑制剂 | 促进β细胞功能，减少脂质沉积 | [103] |
| 二甲双胍 | 双胍类降糖药 | 改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性 | [3] |

DPP-4=二肽基肽酶-4，GLP-1=胰高血糖素样肽-1，NAFPD=非酒精性脂肪性胰腺病，PPAR-γ=过氧化物酶体增殖物激活受体γ。

NAFPD的具体病理生理机制和临床意义需要进一步明确，以便更好地制定针对性治疗方案。

**结论**

NAFPD应受到更多关注，临床医生应更加重视NAFPD的诊断和治疗。识别肥胖和代谢综合征等高危因素将极大促进NAFPD的早期诊断。MRI等检测方法得到广泛应用。但未来应探索更合理的检测工具，建立实用且标准化的检测方法，并调查胰腺脂肪含量的正常范围。胰腺内脂肪细胞增加引起的脂毒性对胰腺的正常结构和功能产生负面影响，损害β细胞的功能和数量，导致内分泌功能紊乱。NAFPD可作为早期识别胰腺癌（PC）的标志物、预测PF风险的指标，且与胰腺炎密切相关。在治疗方面，运动、健康生活习惯和手术可减少胰腺脂肪含量，药物干预仍处于探索阶段。未来研究应重点关注NAFPD的临床意义和治疗。此外，建立标准化检查方法将更有助于临床研究。

**致谢** 无。

**作者贡献** CP：构思、资源、初稿撰写、正式分析；PD：初稿撰写、正式分析；JY：资源、验证；ZF：可视化、调查；ZC：监督；HZ：审阅和编辑、监督。

**资金支持** 本研究由中国国家自然科学基金（81972274，81702365）、山东省泰山学者青年专家项目（tsqn202103172）、山东省自然科学基金（ZR2021LSW004，ZR2017MH090）以及山东大学临床研究基金（2020SDUCRCC016）资助。

**利益冲突** 作者声明无利益冲突。

**伦理审批** 不适用。