《Neurochemistry International》：Mitochondria-Centered Metabolic Microdomains: Regulatory Roles in Synaptic Plasticity and Circuit Homeostasis
编辑推荐：
•神经元和胶质细胞将代谢酶、线粒体、内质网-线粒体接触点、脂质滴以及突触周围星形胶质细胞过程组织成空间上定位的微域，这些微域动态地将能量产生与突触活动联系起来，从而挑战了传统的观点，即ATP在神经元各个部分均匀分布的观念。•代谢微域通过四种相互依赖的机制调节突触可塑性和电路稳态—
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神经元和胶质细胞将代谢酶、线粒体、内质网-线粒体接触点、脂质滴以及突触周围星形胶质细胞过程组织成空间上定位的微域，这些微域动态地将能量产生与突触活动联系起来，从而挑战了传统的观点，即ATP在神经元各个部分均匀分布的观念。
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代谢微域通过四种相互依赖的机制调节突触可塑性和电路稳态——作为可塑性门控的空间ATP梯度、钙-代谢事件的协同检测、激酶/磷酸酶平衡的氧化还原调控，以及AMPK-mTOR的稳态反馈——从而确立了代谢区室化作为神经元功能的基本调控层次。
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特定微域成分的破坏在神经发育障碍（如自闭症谱系障碍ASD）、癫痫、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中会导致明确的缺陷，揭示了疾病特异性的治疗靶点，例如神经退行性病变中的MAM锚定作用、ASD中的mTOR调控，以及癫痫中的酮体代谢。
引言
尽管神经元仅占体重的2%，但它们所产生的能量消耗却占大脑总能量的20%[1]，因此总的代谢成本主要来自突触传递。执行突触信号传导所需的主动离子运输大大增加了能量需求[2]。突触前末端由腺苷三磷酸（ATP）驱动的活动包括突触小泡的回收（即胞吐作用）、内吞作用和小泡的再酸化，以及恢复膜电位所需的Na+K-ATP酶的活性[3]。同样，突触后区域也需要高浓度的ATP来维持受体分布、树突形态、蛋白质合成和钙平衡，所有这些都会在神经元活动的影响下发生显著变化[4]。神经元解剖结构的复杂性进一步加剧了ATP输送的问题，因为远端突触和轴突末端需要局部代谢机制来支持其高代谢能量需求[5]。
最近的研究进展将我们对神经元生物能量的理解从ATP均匀分布的范式转向了将代谢过程分为亚细胞微域的范式[6]。这些代谢微域包括突触前末端的线粒体、与小泡相关的糖酵解酶膜簇、树突棘上的内质网（ER）-线粒体接触点，以及突触周围的星形胶质细胞过程，它们提供代谢底物[7, 8]。这种区室化确保了代谢反应（如ATP的生成和摄取、钙信号传导和氧化还原平衡）得到严格控制，以适应精确且快速的突触活动类型[9]。与它们的被动特性相反，局部代谢机制通过产生ATP和其他代谢物梯度积极参与突触可塑性、强度和稳定性的调节，从而影响信号通路[10]。图1的A面板展示了神经元各部分相对均匀的ATP分布的经典观点，而B面板描绘了突触处代谢微域的空间组织结构。C面板强调了代谢信号与钙信号、氧化还原信号和激酶信号的整合，D面板说明了这些局部化代谢过程如何有助于电路稳态、突触可塑性和稳态调节。
定义代谢微域。“代谢微域”一词指的是一个空间上受限的亚细胞区域，在该区域内，代谢酶、细胞器或其之间的接触点高度集中，使得局部的代谢物生成、消耗和信号传递与邻近的突触机制功能上紧密相连[11]。这一统称涵盖了结构上不同的实体，它们在空间尺度（从ER–线粒体接触点的约50纳米到突触周围星形胶质细胞过程的约1微米）、寿命（从糖酵解产物的组装几秒到固定线粒体的数小时）、分子组织（蛋白质锚定结构、相分离的凝集体、膜结合细胞器、脂质储存滴）以及主要生理功能（ATP生成、钙缓冲、脂质转移、氧化还原信号传导）等方面存在显著差异[12]。将这些结构归为一类是基于它们共有的功能特性——将代谢与突触活动紧密连接，但这不应掩盖它们在机制、动态和证据基础上的关键差异。
尽管已有这些信息，我们对神经元中代谢微域的机制和功能影响的理解仍存在许多科学空白。不同类型代谢微域在细胞间区室化之间的整合机制、神经元与胶质细胞之间的代谢物交换，以及代谢调节在疾病病理生理学中的直接作用仍是需要解答的问题。此外，尽管我们已经了解了代谢区室化过程中涉及的分子参与者，但当突触可塑性发生时，这些微域在时间和空间尺度上的具体作用方式仍不清楚。本文将通过对代谢微域的分子结构及其在调节突触可塑性中的作用的现有证据进行研究，特别关注目前已知的主要焦点——线粒体和内质网-线粒体接触点机制，并介绍新的方法学，以便能够研究活体系统中的这些微域，探讨代谢区室化缺陷如何导致神经系统疾病，并提供潜在的治疗方案。
章节摘要
突触中的线粒体定位和动态
线粒体存在于突触前和突触后区域，既是局部的ATP生成器，又是钙缓冲器，同时参与神经递质的合成[13]。它们的位置并不是固定的：线粒体通过动力蛋白kinesin-1和dynein沿着微 tubule 的轨迹移动，其位置也受到神经元活动和外部信号（如表面受体）的动态调控[14]。
长期增强和长期抑制过程中的能量供应
学习和记忆过程给树突棘和突触前末端带来了巨大的、不断变化的能量压力——长期增强（LTP）是与这些过程相关的经典细胞机制。LTP的诱导阶段涉及通过NMDA受体大量摄入钙离子、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的自磷酸化，以及3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体（AMPARs）的胞吐插入
活动依赖性的代谢重塑
活动的长期增加或减少会触发神经元代谢基础设施的有序重塑，以适应新的需求。长期沉默和过度活跃已被证明会分别减少树突中的线粒体含量和氧化能力，并增加线粒体含量及其向活跃树突区域的重新定位[61]。这种代谢适应部分是通过PGC-1α依赖的转录以及活动依赖的调控实现的
神经系统疾病中的紊乱
由于线粒体功能障碍和内质网-线粒体接触点的异常是神经系统疾病中最常涉及的代谢微域机制，因此本节重点讨论这些机制，同时也会考虑涉及糖酵解、脂质和胶质细胞代谢域的证据。
先进成像技术
遗传编码荧光传感器的发展为代谢微域的研究带来了革命性的变化，这些传感器能够在活细胞中实时报告特定代谢物的浓度或氧化还原状态，并具有亚细胞级别的空间分辨率。iATPSnFR系列ATP传感器通过将循环置换的超荧光GFP插入细菌F0F1-ATP酶的ε亚基来实现这一目标，可以靶向特定的亚细胞区域，包括神经末梢和树突
综合模型：代谢区室化作为调控层次
第2节“代谢微域的分子结构”、第3节“代谢微域与突触可塑性”、第4节“内在兴奋性和稳态调节中的代谢微域”、第5节“神经系统疾病中的紊乱”以及第6节“促进微域发现的方法学进展”所提供的证据表明，突触代谢区室化是一个活跃的调控层次，它不仅提供能量，还可能影响突触可塑性的阈值
未解决的问题和替代模型
有几个重要问题和替代解释值得关注。首先，空间ATP梯度与细胞质中全局ATP对突触功能的相对贡献仍存在争议；一些研究表明，ATP在小的树突区室内的扩散速度足够快，足以缓冲局部消耗，这质疑了专门微域的必要性。其次，ANLS模型本身仍有争议，有替代观点认为神经元可以直接氧化葡萄糖
结论
本综述总结的证据表明，突触处的代谢区室化是一个真实存在的、此前被低估的神经元功能调控层次。代谢微域——包括固定的线粒体、糖酵解酶簇、内质网-线粒体接触点、脂质滴网络以及突触周围星形胶质细胞的代谢域——不是静态的能量储存库，而是动态组织的、对活动有响应的系统，它们积极塑造突触功能
CRediT作者贡献声明
Majid S. Jabir：研究工作。Priya Priyadarshini Nayak：方法学研究。Munthar Abosaoda：撰写与编辑。Vimal Arora：验证。Anima Nanda：研究工作。Chou-Yi Hsu：监督、项目管理和概念构思。Suleiman Ibrahim Mohammad：概念构思。A. K. Kareem：数据管理。Rekha M. M.：初稿撰写。Asokan Vasudevan：可视化处理
本研究未生成或分析任何数据集。
Suleiman Ibrahim Mohammad|A.K. Kareem|M.M. Rekha|Asokan Vasudevan|Majid S. Jabir|Priya Priyadarshini Nayak|Munthar Abosaoda|Vimal Arora|Anima Nanda|Chou-Yi Hsu
