小儿创伤性脑损伤中静脉血栓栓塞症：系统评价与荟萃分析

《Journal of Trauma and Acute Care Surgery》：Venous thromboembolism in pediatric traumatic brain injury: A systematic review and meta-analysis

　　

背景：静脉血栓栓塞症（VTE）是儿童创伤性脑损伤（TBI）患者中一种严重但认识不足的并发症。了解VTE的发生频率及危险因素对于预防至关重要。本系统评价的目的是确定儿童TBI患者中VTE的发生频率和危险因素。

方法：系统检索了PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Google Scholar、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov和WorldCat数据库，检索截止日期为2025年6月。纳入同行评议的研究，报告儿童中度或重度TBI患者中VTE的发生频率、危险因素或药物预防的使用情况。两名审阅者独立筛选研究并评估偏倚风险。一名审阅者提取数据，另一名审阅者进行核实。使用随机效应模型估计VTE的发生频率；亚组分析和混合效应Meta回归探索了效应调节因素。关于危险因素和药物预防的证据以叙述方式综合。方案已在PROSPERO注册（CRD42024570459）。

结果：共纳入29项研究；20项研究纳入重度TBI患者（n=64,215，平均年龄14.1岁）进行Meta分析。VTE的发生频率为7%（95% CI：4.4%-10.2%）。中心静脉导管患者中发生频率更高（20%）。危险因素包括损伤严重程度和多种治疗方式的创伤性脑损伤。研究设计的异质性限制了结果的可解释性。VTE监测不一致以及注册研究为主可能导致VTE发生频率被低估。

结论：重度TBI儿童患者似乎面临较大的VTE风险，尤其是在接受多种治疗方式时。迫切需要采用标准化VTE监测的前瞻性研究。

证据级别：Level III，系统评价和Meta分析。

静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是一种可能危及生命的并发症，在儿童创伤人群中日益受到关注。尽管成人重度创伤性脑损伤（TBI）患者的VTE发生率较高，范围从25%到54%，1 但TBI儿童和青少年的VTE发生频率仍然未知。儿童通常表现出较低的VTE发生率，这可能是由于健康的内皮和未成熟的凝血系统所致。2,3 青春期似乎是一个临界点，超过此点后血栓形成的风险增加。4,5 因此，不推荐对青春期前患者进行常规药物性血栓预防，因为其基线VTE风险被认为较低。6,7 然而，成人TBI患者中显著的VTE风险引发了一个问题：儿童是否也会受到类似影响。TBI儿童面临双重风险；他们处于一种与VTE风险增加相关的临床情境中，同时又面临颅内出血进展的风险。这种相互竞争的风险特征导致他们被排除在药物预防指南之外，尽管关于出血风险是否超过VTE预防潜在益处的争论仍在持续。

尽管该问题的临床意义显而易见，但关于儿童TBI患者中VTE发生频率的证据仍然有限。尽管许多研究报告了脑损伤队列中不良事件背景下的VTE发生率，但只有少数研究专门考察了VTE的发生。因此，可用数据在方法学上存在多样性且往往具有偶然性，这为风险评估和预防策略的制定留下了相当大的不确定性。

本系统评价和Meta分析旨在综合关于儿童TBI患者中VTE发生频率、危险因素和药物预防使用情况的有限证据，评估现有数据的质量和不确定性，并为该研究不足的人群确定未来研究优先事项。

方法

本系统评价按照PRISMA指南进行，8 （清单见补充数字内容SDC 1，补充数字内容 1，https://links.lww.com/TA/F702 和 2，补充数字内容 2，https://links.lww.com/TA/F703），并已前瞻性注册于PROSPERO（CRD42024570459），所有方法学要素均事先记录在案。未单独准备正式研究方案。我们于2025年6月1日对PubMed、Scopus、Embase、Web of Science、Google Scholar、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov和WorldCat进行了系统性数据库检索，对日期、语言或发表状态没有限制。

符合纳入条件的研究包括儿科患者（<18岁），中度及重度TBI（定义为格拉斯哥昏迷量表（GCS）≤12或简明损伤量表（AIS）头部>2或文本分类），并报告了VTE发生频率、危险因素或药物预防的数据。病例报告、综述、摘要、调查和脑静脉血栓研究被排除。两名审阅者（IH，MC）独立筛选标题和摘要，分歧通过讨论解决。

使用标准化模板进行数据提取（IH），并由另一名审阅者（MC）独立核实。VTE治疗数据被排除，因为本系统评价侧重于VTE的流行病学和预防方面。使用STROBE或CONSORT清单评估报告质量，并进行定量评分。9,10 使用RoB 2工具评估随机对照试验（RCT）的偏倚风险，使用ROBINS-E工具评估观察性研究。11,12 更详细的方法学信息，包括研究筛选、数据提取和偏倚风险评估程序，见SDC.3，补充数字内容 3，https://links.lww.com/TA/F704。

Meta分析仅限于重度TBI患者，以增强人群同质性。所有Meta分析均使用随机效应模型进行。使用I2统计量和预测区间评估异质性。使用森林图显示结果。按数据类型、VTE监测、损伤严重度评分（ISS）、治疗方式、研究设计和年龄进行亚组分析。通过漏斗图的目视检查评估发表偏倚。为考察研究水平协变量对合并VTE发生频率的影响，采用受限极大似然估计的混合效应模型进行Meta回归分析。候选研究水平协变量（GCS、损伤模式、VTE监测、机械通气患者比例、有中心静脉导管（CVL）的患者、高渗疗法、侵入性神经监测、队列平均年龄、性别、研究类型/设计/数据来源）根据临床相关性和数据可用性预先选定。每个协变量在单变量模型中进行测试，结果报告为回归系数（β）和95% CI，P值，残差异质性（I2），以及解释的组间方差比例（R2）。鉴于每个协变量的研究数量较少，分析为探索性的，未进行多变量分析。对GCS和偏倚风险进行了敏感性分析。

所有分析均使用R软件进行，版本4.4.2。13,14

关于VTE危险因素和药物预防的证据采用结构化叙述方法综合。

使用GRADE方法评估证据等级。15

使用ChatGPT（GPT-5.2）润色语法和清晰度；未生成或修改除语言调整以外的任何内容。

结果

文献检索

检索获得3,692条结果。去除重复后，3,014项研究根据标题和摘要进行筛选。其中2,827篇出版物不符合条件，20篇为没有全文手稿的会议摘要，1篇参考文献的来源无法找到。剩余的166项研究纳入全文筛选（图1）。

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图1

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PRISMA流程图。替代文本。流程图说明研究选择过程。我们通过数据库检索到3,692条记录。去除重复后，筛选了3,014条记录，排除了2,827条。我们检索了187篇文章，21篇无法获取。排除137篇全文后，纳入了29项研究。引文检索识别出8篇额外全文，均被排除。

共识别出29项研究16–44纳入：27项（93%）报告VTE发生频率，7项（24%）报告VTE危险因素，11项（38%）提供VTE药物预防信息（表1）。尽管我们最初打算将VTE药物预防评估为次要结局，但只有很少的研究报告了药物预防使用情况的足够细节。因此，药物预防数据被描述性地纳入综述的一个较广部分，而非独立分析。

排除文章及其原因的列表见SDC.4，补充数字内容 4，https://links.lww.com/TA/F705。

研究、参与者和方法学质量的描述

纳入了2项（7%）RCT，21项（72%）队列研究，5项（17%）病例对照研究，1项（4%）横断面研究。所有研究都具有充分的报告质量，5项（17%）位于第三四分位数，其余全部位于第四四分位数（SDC.5，补充数字内容 5，https://links.lww.com/TA/F706）。偏倚风险评估显示研究质量存在相当大的变异性。这种变异性在很大程度上源于许多研究并非旨在考察VTE风险；相反，VTE是次要或偶然结局。另一个导致变异性的因素是基础数据来源的异质性质量。注册研究中未处理缺失数据的研究、VTE监测不明确可能导致检测不足的研究，以及基于GCS评估TBI严重程度（例如初始值与复苏后值）引发错误分类和混杂顾虑的研究，偏倚风险被评为高。

静脉血栓栓塞症发生频率——Meta分析

研究选择和特征

20项研究16–18,21,22,25,26,28,31–39,41–43（74%）共纳入64,215例患者，报告了重度TBI患者中的VTE发生率，并符合Meta分析条件。这些研究的研究水平中位GCS平均值为3.4，平均年龄为14.1岁。合并VTE发生频率为7%（CI：4.4%-10.2%），图2。

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图2

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重度TBI儿童患者中静脉血栓栓塞症发生率。替代文本。报告GCS<9患者VTE发生率的研究，合并总体VTE发生率为7%（CI：4.35%-10.22%），异质性为98%。VTE = 静脉血栓栓塞症，TBI = 创伤性脑损伤，CI = 置信区间。

Meta回归发现和亚组分析

尽管将研究限制在重度TBI，异质性仍然很高（I2=98%）。为探索异质性来源，我们进行了多项亚组分析。由于损伤模式可能影响VTE风险，我们根据研究是否包括孤立性TBI或多发伤患者进行分层。孤立性TBI定义为损伤严重度评分（ISS）低于26。选择此阈值是因为重度TBI通常对应AIS头部≥4，至少贡献16点到ISS。总体ISS<26意味着颅外伤只允许再增加不超过9分（AIS≤3），有效地排除了主要创伤。只有3项研究35,36,43符合此标准，并纳入探索性亚组分析。其合并VTE发生率为9%（CI：6.9%-10.6%），重要的是，残差异质性降至几乎0%（I2=0%，SDC.6，补充数字内容 6，https://links.lww.com/TA/F707），这表明颅外伤负担可能是报告VTE发生率变异性的主要贡献因素。

由于青春期年龄此前已被证明是儿童人群中VTE的危险因素，6 我们根据研究队列的平均年龄进行亚组分析，并使用队列平均年龄小于14岁作为区分青春期前和青春期后患者的截止点。在第二次分析中，我们采用了更严格的<10岁截止点，认识到青春期的起始因人而异。然而，先前的研究已确定VTE风险在10岁左右存在一个临界点，这可能反映了与进入青春期相关的发育和激素变化。45

14岁和10岁的年龄截止点不影响估计的VTE发生频率或异质性，两个亚组的VTE发生率相似，均为7%（<14岁：CI：4.5%-11.5%，I2=90%；<10岁：CI：4.4%-12%，I2=92%）；SDC.6，补充数字内容 6，https://links.lww.com/TA/F707

我们进一步调查VTE监测是否与报告的VTE发生率相关。VTE监测方案，通常包括每周超声检查，19,26,35–37 一般应用于被认为高风险的患者。这些方案主要针对下肢静脉，而上肢静脉筛查则在存在CVL时进行。26,35,37 一项研究每天监测患者的VTE危险因素，但未使用超声筛查。22 其余13项研究（65%）未报告是否使用VTE监测。有VTE监测的研究（20%）亚组分析显示，合并VTE发生率为13%（CI：8.1%-19.7%，I2=75%），与无VTE筛查的研究（15%）相比为8%（CI：1.2%-36.5%，I2=95%）；SDC.6，补充数字内容 6，https://links.lww.com/TA/F707。

我们接下来评估特定治疗方式是否与VTE风险相关，根据主要TBI管理的关键方面对患者进行分层，包括是否存在CVL、高渗疗法的使用、侵入性神经监测和机械通气。报告了以下患者亚群的VTE发生率：(a) CVL；（25%的研究，图3），(b) 高渗疗法（20%），(c) 侵入性神经监测（35%），和(d) 机械通气（40%）：(a) 20%（CI：10.5%-33.4%，I2=91%），(b) 14%（CI：3.9%-40.6%，I2=90%），(c) 15%（CI：5.8%-33.2%，I2=95%），(d) 14%（CI：8.7%-20.4%，I2=93%）；SDC.6，补充数字内容 6，https://links.lww.com/TA/F707。

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图3

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有中心静脉导管的重度TBI儿童患者中静脉血栓栓塞症发生率。替代文本。在GCS<9且有中心静脉导管的患者中，合并VTE发生率为20%（CI：10.5%-33.4%），异质性高（I2 91%，PI 4.4至56.0）。目视检查识别出McLaughlin的研究为异常值。

排除该研究后，异质性降至32%，静脉血栓栓塞（VTE）发生率升至27%。PI，预测区间。VTE = 静脉血栓栓塞症；TBI = 创伤性脑损伤；CVL = 中心静脉导管；CI = 置信区间；PI = 预测区间。进一步，我们按数据类型对研究进行分层：前瞻性研究26,36–38,43（25%）与回顾性研究16–18,21,22,25,28,31–35,39,41,42（75%）。前瞻性研究报告的VTE发生率显著高于回顾性研究[15%（CI: 8.9%–22.8%，I2=62%）vs. 5%（CI: 3.2%–8.3%，I2=99%）]；（SDC.6，补充数字内容6，https://links.lww.com/TA/F707）。在Meta回归分析中，研究设计和性别与VTE频率无显著关联。漏斗图显示无发表偏倚证据（SDC.6，补充数字内容6，https://links.lww.com/TA/F707）。

**敏感性分析**

在整体偏倚风险评估中被评为"低风险"或"存在一些顾虑"的研究（占研究的50%）其汇总VTE发生率为13%（CI: 9.1%–19.2%，I2=80%），而偏倚风险为高或极高的研究其发生率为3%（CI: 2.1%–5.3%，I2=98%），SDC.6，补充数字内容6，https://links.lww.com/TA/F707。

为进一步评估TBI严重程度的影响，我们纳入了全部27项研究进行敏感性分析。该分析扩展至113,036例患者，平均年龄为13.3岁。正如预期，纳入较轻损伤后平均GCS升至12.6，同时汇总VTE发生率适度降至5%（CI: 3.6%–8.0%，I2=99%）。在Meta回归中，GCS成为显著的调节变量；SDC.6，补充数字内容6，https://links.lww.com/TA/F707。

**肺栓塞**

三项研究报告了重度TBI患者中的肺栓塞（PE）21,25,26。发生率范围为0.4%至1.6%。PE:DVT比值为41:206（1:5）。然而，尚不清楚这些PE是否与DVT同时发生还是新发的。

**VTE药物预防**

各研究对VTE药物预防的报告不一致且往往简略。在有记录的情况下，药物预防使用率从5%至63%不等，中位起始时间在受伤后22小时至6天之间。低分子肝素16,19,20,26,27,29,30,35,37和普通肝素16,20,27,29,30是最常用的药物。一项研究报告了使用直接凝血酶抑制剂进行VTE药物预防20。值得注意的是，在所报告的给药方案下，没有任何研究报告药物预防所致的大出血并发症（表1）。

**静脉血栓栓塞危险因素**

七项研究21,22,24,25,34,35,41（24%）报告了VTE危险因素的比值比（OR）（表2）。最常被报告的危险因素包括CVL置入和机械通气。CVL置入在所有研究中均表现为一致的危险因素，而CVL使用时间与VTE无关22,41。呼吸机相关肺炎（VAP），作为与长时间通气直接相关的并发症，在一项研究中表现为可靠的危险因素24。同样，迟行气管切开术在两项研究中被识别为VTE危险因素21,34。多模式TBI治疗（包括CVL置入、机械通气、神经外科手术、深度镇静、神经肌肉阻滞）被识别为主要危险因素（OR: 12，CI: 0.20–23.24）35。Webster等41将高渗治疗在血清钠浓度>160 mmol/L时识别为危险因素，而Lovett等22未发现显著关联，提示可能由于剂量、持续时间或患者选择存在变异。

**表2**

| 研究报告的VTE危险因素 |
|---|
| **作者，发表年份** | **研究场所与样本量** | **中心静脉导管** | **机械通气** | **神经外科手术/脑监测** | **ISS** | **血液制品** | **年龄** | **性别** | **其他** |
| Repucci等，20232? | NTDB 2,319例 | NA | NA | NA | NA | 大量输血 OR 2.47（1.25, 5.23） | NA | NA | NA |
| Lovett等，202322 | 美国单中心 77例 | 无统计学意义：CVL使用时间 | 通气天数 OR 1.07（1.01–1.13） | 无统计学意义 | 无统计学意义 | 无统计学意义 | 无统计学意义 | 无统计学意义 | 女性 OR 0.08（0.01–0.52）；无统计学意义：高渗盐水、峰值INR、BMI |
| Salik等，202321 | 儿童住院数据库 1,956例 | NA | 迟行气管切开术 OR 1.638（1.13–2.38） | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Hoffmann等，20232? | NTDB 44,128例 | OR 3.33（2.43–4.57） | VAP OR 3.65（2.47–5.40） | NA | OR 1.05（1.04–1.06） | OR 1.44（1.01–2.05） | OR 1.05（1.01–1.08） | 无统计学意义 | BMI OR 1.04（1.01–1.06） |
| McLaughlin等，2019b3? | NTDB 242例 | NA | 早行气管切开术 OR 0.20（0.07–0.57） | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Leeper等，2017a3? | 美国单中心 753例 | TBI联合治疗（CVL、机械通气、肌松、深度镇静和神经外科手术的组合）OR 12.00（6.20–23.24） | OR 1.03（1.00–1.05） | 无统计学意义 | ≤3岁或≥13岁 OR 2.08（1.04–4.15） | 无统计学意义 | — | INR ≥1.3，OR 2.45（1.26–4.77）；AHT，OR 2.16（1.01–4.66） |
| Webster等，2015?1 | 美国单中心 58例 | 无统计学意义：CVL使用时间 | 无统计学意义 | NA | 无统计学意义 | NA | 无统计学意义 | 无统计学意义 | 高渗盐水、住院时间 |

表2总结了各纳入研究中TBI患儿所报告的VTE危险因素。CVL和机械通气与VTE风险增加最为一致地相关，而神经外科手术、损伤严重程度、输血、年龄和性别显示出变异或无显著关联。

AHT，虐待性头部创伤；BMI，体重指数；NA，未分析；NS，无统计学意义；NTDB，国家创伤数据库。

其他危险因素包括较高的ISS或体重指数、年龄极端（非常年幼或青春期）、女性性别、接受输血、虐待性头部创伤以及入院国际标准化比值（INR）≥1.3。22,2?,2?,3?

根据GRADE方法，VTE频率的证据确定性评为中等，VTE危险因素的确定性评为低（表3）。1?

**表3**

| **VTE频率和危险因素的发现摘要** |
|---|
| **结局** | **研究数量** | **证据质量（GRADE1?）** | **发现** |
| VTE发生率 | 27项 | 中等 *??§‖ | 重度TBI儿童的VTE发生率为7%（CI: 4.4%–10.2%），GCS是VTE频率的调节因素 |
| VTE危险因素 | 7项 | 低 *‖?#** | 各研究中一致的VTE危险因素：CVL、机械通气 |

*大多数研究为观察性研究，部分研究因研究设计、数据缺失和可能的报告错误而存在高偏倚风险。我们将证据评为低质量。

?边界性决定：存在相当程度的异质性，结果差异显著。虽然高异质性在系统评价的发生率研究中很常见，但我们进行了降级。

?边界性决定：少数研究纳入的人群不能完全代表目标人群，如仅包含青少年、放置中心静脉导管（CVL）的患者或接受VTE预防的患者。我们未进行降级，因为我们认为对估计值的影响有限。

§效应量：纳入的研究数量充足，且VTE发生率高于预期。因此我们进行了升级。

‖注册研究贡献了相当比例的患者。由于这些研究已知会漏报并发症（如VTE），我们假设偏倚方向可能倾向于较低的VTE发生率，因此对证据进行了升级。

?TBI标准治疗（如CVL）被发现对VTE风险有非常大的影响。因此我们升级了证据。

#我们因结果存在相当大的变异而进行了降级。

**我们因研究数量少而进行了降级。

GRADE1?工作组证据等级：
- 高质量：进一步研究极不可能改变我们对效应估计的信心。
- 中等质量：进一步研究可能对效应估计的信心产生重要影响，并可能改变估计值。
- 低质量：进一步研究很可能对效应估计的信心产生重要影响，并可能改变估计值。
- 极低质量：我们对估计值非常不确定。

表3总结了TBI患儿中VTE发生率和VTE危险因素的GRADE证据。VTE发生率的证据被评为中等质量，汇总频率为7%。VTE危险因素的证据被评为低质量。

GRADE，推荐分级、评估、制定和评价。

**讨论**

本Meta分析综合了当前关于TBI患儿VTE频率及其相关危险因素的证据。我们的发现强调了VTE监测实践存在广泛差异、药物预防报告不一致以及研究设计和患者人群存在显著异质性。这些局限性共同凸显了现有文献中的重大空白，并确定了未来研究的关键优先事项，以改善风险分层并指导针对性的VTE预防策略。

**静脉血栓栓塞频率**

汇总VTE发生率为7%，单项研究估计值范围为1.1%至29.9%。然而，纳入研究之间的显著异质性限制了该结果的外推性。这种异质性可能反映了各纳入研究在VTE监测方案、研究设计、数据来源和目的方面的差异。值得注意的是，当分析仅限于孤立性TBI患者、使用VTE监测的研究或具有相似风险特征（如CVL置入）的队列时，异质性有所下降。我们Meta分析中7%的VTE发生率超过了此前报道的危重创伤儿科人群中0.3%至6.2%的VTE发生率??，提示重度TBI（无论是通过其病理生理学还是临床干预措施）可能增加血栓风险，这与成人队列中报道的情况一致??。

一项仅限于孤立性TBI患者的亚组分析得出的VTE发生率为9%，异质性极小。异质性的降低表明，该亚组内更大的临床和方法学可比性可能增强了汇总估计值的稳定性。虽然仅纳入三项研究，结果应谨慎解读，但观察到的VTE发生率为相对均质的证据子集提供了一个连贯的信号。

青春期开始是儿科人群中公认且明确的VTE危险因素，已被用作临床指南中的关键决定因素，以指导是否推荐药物性VTE预防。? 儿科和成人创伤中心之间药物预防实践的差异可能会合理地导致报告的VTE发生率存在变异性。儿科重症医学家往往因担心出血而采取更为保守的预防策略，而成人创伤团队通常遵循既定的药物方案。为探讨青春期年龄是否可能影响所报告的VTE频率，我们使用队列平均年龄小于14岁作为青春期前的替代标志。该亚组未显示出VTE频率差异。另一项使用更严格截断值（<10岁）的分析同样显示青春期前儿童的风险无明显变化。这一结果出人意料，因为既往证据表明TBI患儿存在年龄相关的血栓差异2?。从生物学角度而言，青春期的激素和生理变化可能影响血栓风险，但在我们的分析中，年龄的影响可能已被更强的决定因素（如损伤严重程度或治疗方式）所掩盖。这与EAST/PTS指南?形成对比，后者强调年龄≥15岁是VTE风险的主要决定因素。然而，我们的发现表明，儿科TBI的血栓风险较少由年龄单独驱动，而更多地与损伤严重程度和治疗相关因素有关。

仅35%的研究报告了VTE监测策略的信息，且仅20%报告使用了VTE监测措施，尽管有证据表明TBI儿童中的许多VTE事件为无症状且在缺乏主动监测的情况下难以被发现1?,2?,3?。证据表明，结构化筛查策略与更早发现VTE相关2?。这在临床上具有重要意义，因为血栓后综合征是儿童中一个有意义的长期并发症，报告发生率高达40%，且延迟治疗启动与其发生风险增加相关。综合这些因素表明，尽管VTE在儿童中常表现为初始症状不明显，但其携带的长期致残风险可通过早期发现和治疗加以缓解，这凸显了监测策略在儿科TBI等高危人群中的潜在重要性。

然而，在我们的分析中，VTE监测的存在与VTE频率不相关。这种缺乏关联几乎完全由记录其监测实践的研究数量少所导致。此外，一项未使用超声筛查的研究报告了高达30%的VTE发生率22。在研究高危患者人群的背景下理解这一高发生率更为恰当，即这些患者为需要机械通气、CVL置入且住院时间超过72小时的重度TBI患者。

多项临床干预措施也观察到较高的VTE发生率，包括CVL置入（VTE发生率20%）、高渗治疗、机械通气和有创神经监测（均为儿科人群中公认的VTE危险因素）2?,3?,?1,??。CVL儿童中VTE高发率与既往报道的导管相关血栓形成一致，发生率高达20%??,??。除CVL的一般促血栓作用外，我们队列中VTE发生率特别高可能反映了股静脉通道的使用，该部位与较高的血栓风险相关但在重度脑损伤儿童中常使用22,33,??–?2。未来儿科研究应更清楚地记录CVL特征（包括位置、侧别和使用时间），以便更精确地评估导管相关血栓风险。

使用回顾性数据的研究报告的VTE发生率低于使用前瞻性数据的研究。虽然此前已有报道??，但在我们的分析中这一相关性更为显著，前瞻性设计的VTE频率为回顾性研究的三倍。这可能归因于基于注册的数据（在我们Meta分析中占60%）中并发症漏报，叠加变量缺失和VTE监测记录有限?3–??。

**静脉血栓栓塞危险因素**

多项与治疗相关的变量作为一致的VTE危险因素浮现，其中最突出的是CVL使用。这与更广泛的儿科证据一致，后者确定导管相关血栓是住院儿童血栓事件的主要贡献因素??,??,??，并完全符合我们Meta分析中观察到的模式。

如多位作者所建议，相对于导管尺寸而言，较小的血管口径可能使儿科患者易患与中心静脉导管（CVL）相关的血栓形成。33,?? 与该机制一致，一项研究报告称，与CVL相关的静脉血栓栓塞（VTE）在年龄较小的儿童中更为常见。33 尽管标准预防策略强调早期拔除导管（<48小时）以降低血栓风险，但一项研究发现，即使CVL拔除后，置管血管中的风险仍然升高。3? 其他研究则表明，导管留置时间与VTE风险无关，22,?1 这提示减少血管穿刺次数和尽量减少置管可能比单纯早期拔管更为重要。导管操作、置入部位与后续血栓形成之间的关系值得在将来研究中进一步探讨。其他常报告的风险因素反映了整体护理强度。与成人类似，多项与通气相关的变量与较高的VTE风险相关，包括长时间机械通气、延迟气管切开和呼吸机相关性肺炎（VAP）。21,22,2?,3?,3? 机械通气增加胸腔内压力并减少静脉回流，而伴随的不活动促进静脉淤滞，从而形成促血栓形成的环境。?? 当发生VAP时，VTE发生率显著上升。2? 创伤严重程度与增加的VTE风险相关。2?,3? 在颅脑创伤（TBI）患者中，创伤严重度评分（ISS）可能既反映了整体创伤负荷，也具体反映了脑损伤的严重程度。严重TBI是已确定的VTE风险因素，3?,?? 可能由于内在性和治疗相关机制所致。TBI本身通过破坏血脑屏障并释放促凝血因子而促进促血栓状态。??,?1 此外，严重TBI的治疗通常需要多种干预措施，如CVL置入、机械通气、深度镇静和神经外科手术，所有这些都独立地与增加的VTE风险相关。Leeper等3?报告在接受TBI相关全部治疗措施的患者中风险增加了12倍，强调了这些干预措施的累积效应，并识别出一个潜在可改变的风险因素。其他潜在风险因素包括年龄极端（年龄极小或青春期）、虐待性头部创伤、入院国际标准化比值（INR）≥1.3以及接受输血。特别是凝血功能障碍，日益被认识到是血栓风险的重要贡献因素，值得在将来研究中更集中地探讨。其他变量，如高渗疗法、患者性别和体质指数（BMI），在个别研究中被识别，但在更广泛的证据基础中未显示一致的相关性。总体而言，这些发现表明，儿科TBI患者的VTE风险源于患者特异性特征、损伤严重程度和治疗强度之间的复杂相互作用。这种复杂性强化了在高危儿科TBI患者群体中实施全面风险评估模型和个体化预防策略的必要性。

**质量和证据水平**

所纳入的研究显示出显著的方法学异质性，且在缺失数据导致的偏倚和结果测量相关的偏倚方面存在质量局限。当我们进行敏感性分析，排除高偏倚风险的研究时，合并VTE率上升至13%，统计学异质性（I2）降至80%。这一变化可能是由排除注册数据库研究所致，这类研究通常数据捕获不完整且关于监测实践的信息有限。鉴于研究间的高度异质性和以回顾性研究为主的特点，本系统综述提供III级证据。合并VTE频率应作为描述性而非确定性结果进行解读。尽管如此，一种一致的模式仍然浮现，表明VTE在儿科TBI患者中并不少见。重要的是，考虑到分析中真实的VTE频率可能被低估，合并率可能代表了一个保守估计，从而加强了儿科TBI与显著血栓风险相关的结论。

**局限性**

本分析存在若干局限性。显著异质性限制了合并估计值的可解释性，功效不足的亚组分析容易受II类错误和异常值效应的影响。基于注册数据库的研究和同一机构队列（如Leeper等3?,3?和Clark等的匹兹堡研究?1）的重叠纳入时期可能导致了重复纳入患者。以美国研究为主限制了向其他医疗环境的推广性。注册数据库中并发症和化学预防的漏报可能导致VTE和预防率的低估。?3,?2 许多研究仅报告症状性VTE，可能低估了VTE的真实负担并限制了研究间可比性。最后，我们基于队列中位格拉斯哥昏迷评分（GCS）纳入研究的做法引入了另一项局限。由于GCS本身并不能确认TBI的存在或程度，这种方法可能在某些队列中高估了损伤严重程度。本荟萃分析不仅突出了现有证据的有限性和异质性，还揭示了目前阻碍得出确定性结论的关键空白。我们的发现（特别是前瞻性研究报告的显著VTE率）并未解决相关问题，而是说明了为何该领域迫切需要进一步研究。这些发现强调了标准化高质量研究设计、监测和预防实践的一致报告以及更全面的风险评估框架的重要性，以便更好地界定和应对儿科TBI患者的VTE风险。

**结论**

本系统综述表明，儿科TBI患者面临潜在的具有临床意义的VTE风险。多个VTE风险因素与成人类似（机械通气和较高ISS），而其他因素，特别是CVL，在儿童中带来的风险甚至更大。合并VTE率不应被解读为基准或质量指标，因为存在异质性和可能的检测不足。然而，这些发现支持在严重TBI儿童中加强临床警惕并考虑实施结构化的VTE风险评估策略。未来研究应更精确地刻画可改变的风险因素，包括CVL实践和创伤诱导性凝血功能障碍的作用，并严格评估不同类型的创伤中心中化学预防实践及治疗结局，以指导该人群的预防策略。