压电效应：口腔及颅颌面再生与疾病干预的多功能平台

《Materials Today Advances》：Piezoelectric effect: A versatile platform for oral and craniomaxillofacial regeneration and disease intervention

　　

压电材料因其独特的机电耦合特性，能够将生理性机械刺激或外源性物理能量原位转化为可控电信号，为口腔及颅颌面组织再生、疾病治疗和健康监测提供了新型生物活性平台。本综述系统总结了压电材料在该领域的研究进展与应用现状。在组织再生方面，压电材料通过钙信号通路调控干细胞成骨/成牙本质分化，并调节巨噬细胞极化以重塑免疫微环境，在颌骨修复、牙髓再生和牙周组织工程中应用广泛。在牙科治疗中，压电催化产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）用于抗生物膜和牙齿美白，同时释放的生物活性离子促进再矿化；压电涂层为种植体周围炎管理提供了协同抗菌-成骨策略。在肿瘤学中，压电动态疗法及多模式协同为口腔恶性肿瘤治疗提供了新途径。在健康监测中，压电传感器可实现咬合力监测、磨牙症诊断和早期龋齿检测。尽管取得了上述进展，但将这些材料转化为临床应用仍受诸多未解决挑战的阻碍，包括材料离子释放安全性、肿瘤微环境适应性、钙信号之外的机制空白以及长期口腔生物相容性等，均需系统研究。未来工作应优先推进材料优化、多机制协同、标准化评价及多学科合作，以推动压电材料向精准微创治疗转化。

1. 引言

口腔及颅颌面区域包含牙体硬组织、牙周组织、颌骨和黏膜，承担咀嚼、发音、呼吸和面部表情等功能。作为人体机电活动最活跃的部位之一，其硬组织固有压电性：生理性力（如咀嚼、说话）刺激羟基磷灰石-胶原基质产生内源性微电场以维持组织稳态。然而创伤、感染或肿瘤切除会破坏该生物电微环境，常导致自我再生能力受损。压电材料通过机电耦合将生理机械刺激或外部超声转化为可控电信号，原位重建缺损区域的生理电微环境。口腔区域具有独特优势：咀嚼等日常活动可作为持续、无创的自供电治疗能量来源，同时其浅表位置便于施加超声等外部刺激。

2. 压电效应

2.1 压电效应的基本原理

压电效应于1880年由居里兄弟首次在电气石晶体中观察到。压电材料是在机械应力下产生电荷（正压电效应^[1]）或在电场下产生机械变形（逆压电效应^[2]）的功能材料。微观上，压电效应源于材料的非中心对称晶体结构^[1]。机械应力使晶格变形，正负电荷中心相对位移，产生内极化并在表面形成可测量电荷。非压电材料具有中心对称结构，受力时电荷分布保持对称，因此无压电极化。在生物医学领域，压电材料可在生理机械条件下无需外部电源即产生电信号，从而对细胞进行电刺激，促进组织修复和再生。

2.2 压电催化动力学

与压电效应中机械能和电能的转换不同，压电催化动力学是直接将机械能转化为化学能的过程。其机制涉及应力诱导压电材料能带弯曲，分离导带和价带，释放电子和空穴，催化底物氧化还原反应产生活性氧（ROS）：正表面吸附的氧分子与自由电子结合形成超氧阴离子（•O₂^?），负表面价带空穴与羟基反应生成羟基自由基（•OH）^[5]。ROS在肿瘤治疗和抗菌方面潜力巨大。与受组织穿透深度限制的光催化相比，压电催化剂可通过超声或机械振动等外部刺激精确调控ROS产生，不受穿透限制^[6]。某些压电材料本身具有类纳米酶催化活性，Chen等将此类集成压电效应和酶模拟活性的材料命名为“压电酶”。

3. 正常人体组织中的压电性

3.1 骨组织中的压电性

骨是人体最重要的压电组织之一。正常 locomotion 时胫骨产生约300 μV压电电位^[7]。骨骼变形通过两种机制产生电极化：离子液体流动产生的流动电位和胶原的直接压电性。胶原的有机压电效应尤为重要：压缩力产生瞬态偶极子，通过骨钙通道将负电荷传递至骨细胞，激活促进骨愈合的信号通路。羟基磷灰石通过高弹性模量使胶原发生必要变形，并通过疏水性防止胶原过早收缩，维持持续压电响应。骨重塑在机械应力下动态进行^[8]。压缩区积累负电荷，张拉区出现正电荷。负电荷区超极化通过Ras激活促进骨髓干细胞成骨分化^[10,11]；正电荷区去极化激活RANK^[12]，进而刺激破骨细胞生成调节因子NFATc1^[13]。骨变形通常不超过0.1%，但体外研究显示骨细胞需1%~10%变形才响应，骨细胞小管内的流体微环境放大了机械应力，解决了该矛盾^[16]。

3.2 软组织中的压电性

软组织固有压电性主要源于胶原和角蛋白。Rossi等^[18]证明真皮压电性来自胶原，表皮和角质层压电性来自角蛋白。人皮肤伤口处持续存在稳定外向电流，细胞可响应弱电场，电刺激治疗在伤口愈合各阶段发挥关键作用。

3.3 牙体组织中的压电性

牙釉质和牙本质具有独特生物电特性^[19]，平均压电系数（d₃₃）分别约为1.64 pC/N和1.2 pC/N^[20]。与传统压电陶瓷依赖非中心对称晶体结构不同^[21]，牙体压电性源于羟基磷灰石与胶原的分子级耦合^[22]。咀嚼力下羟基磷灰石内离子位移产生不对称电荷分布和压电极化。压电系数与有机含量正相关^[23]，随湿度增加，平行于牙本质小管方向大于垂直方向^[24]。

4. 常见压电材料的最新进展

压电材料分为晶体、陶瓷、聚合物、单晶及复合材料。晶体和单晶材料压电性能优异但成本高、生物相容性差。聚合物包括聚偏氟乙烯（PVDF）及其共聚物、聚L-乳酸（PLLA）、聚羟基丁酸酯（PHB）和聚酰胺等。陶瓷包括钛酸钡等。复合材料如压电陶瓷-聚合物系统兼具多重优势。

4.1 制备技术和结构设计

聚合物和复合压电材料的性能不仅取决于组成，还关键依赖于制备方法，影响晶相含量、分子偶极取向、纤维取向、孔隙率和力学性能。常用技术包括静电纺丝、熔融纺丝、三维（3D）打印、溶剂浇铸、压缩成型和相分离。此外，螺旋和卷曲结构显著增强拉伸性和机械-电能转换效率。Mokhtari等报道PVDF/rGO/BaTiO₃卷曲纤维输出电压4 V，功率密度87 μW cm^?3[33]；仿生卷曲P(VDF-TrFE)/MXene/AgNPs结构在50%应变下机电效率达17%，功率输出6.6 mW cm^?3[34]。

4.2 聚合物压电材料

4.2.1 聚偏氟乙烯（PVDF）

PVDF基材料具有良好生物相容性和可加工性，但需极化以增强生理电微环境刺激。PVDF存在α、β和γ晶型。α相非压电，可通过机械拉伸或电场极化转变为高压电β相^[36]。β相偶极单向排列形成不对称晶体。提高β相含量对细胞刺激至关重要^[40]，主要技术包括机械拉伸^[41]、高温高压淬火^[42]、极化^[43]和静电纺丝^[44]。PVDF具有低介电常数、柔性、低密度和高电压灵敏度，但不可降解，植入后需二次手术取出。此外，PVDF属于含氟聚合物（PFAS）^[58]，存在环境持久性和潜在健康风险，推动了对无氟可降解替代品的研究^[60]。

4.2.2 聚L-乳酸（PLLA）

PLLA是半结晶聚合物，含C=O偶极子。热力学稳定的α晶相中C=O偶极随机取向，非极性。拉伸或电极化后偶极沿应力方向排列，转变为β晶相，赋予压电性^[61]。PLLA无需烧结或极化即可产生压电效应，且可降解。水解产生无毒的乳酸^[62]，但存在局部pH升高、疏水性、降解周期过长等局限。Polak等通过压电力显微镜验证了PLLA纤维的压电性^[63]；Zheng等证明电极化PLLA膜促进矿化沉积、成骨、抗菌和抗炎。

4.2.3 聚羟基链烷酸酯（PHAs）

聚羟基丁酸酯（PHB）和聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)（PHBV）是可再生聚羟基链烷酸酯家族脂肪族聚酯^[67]，压电性源于不对称碳原子与极性C=O基团^[60]。Chernozem等^[69]在PHB和PHBV纤维上矿化CaCO₃：矿化PHBV增强成骨细胞粘附和增殖，CaCO₃包被PHB促进成骨分化。

4.3 压电陶瓷

压电陶瓷在骨组织工程中潜力显著，但制备复杂，通常需固相烧结和人工极化。锆钛酸铅（PZT）性能优异但含铅60%，有神经毒性和生态风险，无铅替代成为研究重点。钛酸钡（BaTiO₃）因其良好生物相容性和压电性能成为研究最多的材料之一^[74]。1980年BaTiO₃植入犬股骨证实良好生物相容性，常作为填料或表面涂层用于复合压电材料。氧化锌（ZnO）和ZnO纳米颗粒（ZnO-NPs）具有良好生物相容性，释放锌离子调节细胞代谢，产生ROS赋予抗菌活性，但存在浓度依赖性细胞毒性^[80]。ZnO-NPs具有压电性能，响应细胞固有机械应力产生局部电位^[83]。

5. 压电材料在口腔颌面部的新兴作用

5.1 组织再生与伤口愈合

5.1.1 压电信号调控组织再生的分子机制和信号通路

压电信号由电和机械两种紧密耦合的成分组成。关键通路包括电压门控钙通道、Piezo机械敏感通道、细胞外基质-整合素-粘着斑激酶轴、Wnt通路和转化生长因子-β（TGF-β）通路。离子通道方面，电刺激激活电压门控钙通道介导钙内流，机械刺激通过Piezo家族等机械敏感通道促进钙内流。PIEZO1/2通道通过机械应力诱导钙内流，激活钙调蛋白和下游NFAT/YAP1/β-catenin级联，上调Runx2和ALP促进成骨，同时抑制成脂；激活Erk1/2-p38上调BMP2；激活PI3K-AKT和Notch促进血管生成；诱导巨噬细胞M2极化^[88]。但Piezo1持续激活会抑制角质形成细胞迁移，延迟愈合^[89]。TRPV4也参与机械感知，影响皮肤稳态、伤口愈合^[90,91]和骨形成^[92]。细胞外基质-整合素-粘着斑激酶轴中，整合素簇集促进FAK磷酸化，激活Ras-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等通路。机械和电刺激汇聚于此轴，调节细胞粘附、迁移和分化。Wnt信号通路方面，机械刺激通过整合素-FAK轴促进β-catenin积累，电刺激也能增强Wnt蛋白表达和β-catenin核转位^[96]。TGF-β通路中，TGF-β以潜伏形式储存在ECM中，可被整合素介导的机械力激活^[97]；电刺激通过钙/钙调蛋白信号上调TGF-β1 mRNA表达^[98]。TGF-β/SMAD和Wnt/β-catenin临床转化最成熟，PIEZO和整合素/FAK处于中间层级。

5.1.2 压电效应在骨重塑和修复中的作用和机制

颌面骨缺损主要由牙周炎、肿瘤、创伤等引起。压电材料的骨诱导机制包括四类：（1）促进成骨分化并调节破骨细胞活性；（2）增强血管化；（3）调节免疫微环境；（4）抗菌活性。在成骨方面，Liu等^[105]开发罗非鱼明胶/钛酸钡（t-BTO NPs）压电水凝胶，超声刺激下增强牙周膜干细胞线粒体功能和ATP合成。Dai等^[106]制备钛酸钡/聚乳酸（BT/PLA）压电膜，12周实现大鼠颅骨缺损近完全闭合。Roldan等^[107]开发可注射PiezoGEL水凝胶，通过RUNX2、COL1A1和ALP上调促进成骨。Liu等^[108]开发PHBV/多巴胺改性羟基磷灰石/钛酸钡仿生压电骨膜。血管化方面，Liu等^[109]开发BaTiO₃涂覆多孔Ti6Al4V支架，增强HUVEC增殖和VEGF分泌。Li等^[110]构建极化铌酸钾钠/生物活性玻璃（P-KNN/BG）复合材料，通过eNOS/NO通路增强内皮细胞功能。Wang等^[111]制备PCL/Whitlockite（PWH）支架，持续释放Mg²⁺激活VEGFA-VEGFR2/Notch1信号。免疫调节方面，Li等^[113]开发PLLA/明胶 Janus压电膜，减少M1炎症因子并促进M2极化。Jiang等^[114]利用低强度脉冲超声无线激活BaTiO₃/碳纳米管/胶原膜。Song等^[123]设计铂修饰氧化石墨烯压电半导体，通过ROS清除和自供氧减轻氧化应激。抗菌方面，Roldan等^[107]的PiezoGEL显著减少病原生物膜。Li等^[124]开发压电双金属Ti/Mn-MOF纳米片，结合声动力和NO释放治疗牙周炎。Zhu等^[125]构建PLLA/胶原/PDA@BNNT膜，超声下产生130 mV压电电压，抗菌率约40%。

5.1.3 压电效应在慢性伤口愈合中的作用和机制

慢性伤口以长期不愈、细菌感染、持续炎症和ROS升高为特征。压电材料对慢性伤口的治疗作用包括：（1）电刺激促进组织再生；（2）抗菌活性；（3）药物递送能力。在电刺激方面，Liu等^[127]开发硒掺杂KH570改性BaTiO₃的光交联压电水凝胶（OAPS），在动态伤口中14天实现99.75%闭合。Fang等^[128]合成PVA/PEGDA/PDA/(ZnO-D/PDA)水凝胶，通过PI3K-AKT通路促进口腔黏膜无瘢痕愈合。抗菌方面，压电材料产生的电场通过静电排斥、抑制生物膜形成（干扰群体感应基因mvfR、rhlR、lasR）、电穿孔破坏细菌结构以及催化ROS产生发挥抗菌作用。Montoya等^[131]将BaTiO₃掺入PMMA，显著减少念珠菌生物膜和酵母-菌丝转变。药物递送方面，Jariwala等^[138]利用P(VDF-TrFE)纳米纤维的负ζ电位载药，通过冲击波触发释放。Zhu等^[139]构建BTO@ZIF-8/CIP纳米复合物，酸性微环境和超声双刺激响应，实现抗菌-抗炎-促再生协同。Fu等^[140]设计PTEN抑制剂负载电响应水凝胶与穿戴式压电纳米发电机结合，实现按需释放。

5.1.4 压电效应在牙本质-牙髓复合体再生中的作用和机制

牙本质-牙髓复合体再生是牙科修复的重大挑战。Tai等^[141]首次将PVDF-聚苯胺压电静电纺丝支架用于牙髓干细胞分化。后续研究^[142]将锶掺入P(VDF-TrFE)压电膜，结合电刺激和离子释放，d₃₃达14 pC/N，促进牙本质原位再生。另一研究^[143]开发含钛酸钡的可注射GelMA压电水凝胶，循环咀嚼载荷下增强牙髓干细胞活力和牙本质标志物表达。

5.2 在牙科治疗中的应用

5.2.1 压电填料功能设计与树脂性能协同优化

Montoya等^[144]首次将BaTiO₃压电纳米颗粒作为多功能生物活性填料加入牙科树脂，实现双重抗菌和（再）矿化效应，生物膜减少达90%，并在粘接界面形成致密磷酸钙矿化物层。

5.2.2 菌斑控制新策略与牙齿美白协同机制

Xing等^[145]报道基于Ba_0.9Sr_0.05Ca_0.05TiO₃（BSCT）的压电催化美白系统，机械振动下产生•O₂^?和•OH，降解有机染料、抑制口腔病原体。Wang等^[146]用压电钛酸钡颗粒替代牙膏中的物理磨料。为提高弱机械刺激响应性，研究者^[147]通过微结构设计制备超高应变响应PLLA颗粒，压电输出达18.8 V。另研究^[148]构建Z型g-C₃N_4-x/Bi₂O_3-y异质结，联合超声实现协同美白。正畸领域，研究者^[117]将BaTiO₃掺入PETG制备抗菌复合物，30 wt%加载时表面抗菌率67.39%。

5.2.3 种植体周围炎预防与软组织整合的协同调节

Kim等^[149]开发PVDF/BaTiO₃多功能智能牙种植体，利用咀嚼和刷牙产生的机械能捕获电荷，结合光生物调节实现抗炎和软组织再生。Sun等^[122]构建超声响应氧缺陷BaTiO₃纳米棒阵列/L-精氨酸杂化涂层，通过ROS和NO级联实现抗耐药菌和免疫调节。

5.3 肿瘤应用前景

5.3.1 化疗药物递送

Li等^[153]将具有抗癌活性的硒掺入铌酸钾钠压电陶瓷，超声激发下升高细胞内ROS、诱导线粒体功能障碍和caspase-3介导的凋亡，克服传统电化学疗法依赖外部电源和侵入性电极的局限。

5.3.2 压电催化动力学

“纳米催化医学”^[155]概念由施剑林团队2018年提出。Chen等^[151]正式引入“压电动态疗法（PZDT）”。MnTiO₃纳米片^[154]在超声和谷胱甘肽触发下产生压电电位，并表现出pH依赖性酶活性。Chang等^[156]构建Au@BTO核壳结构，通过等离激元光热效应驱动热释电产生•OH（氧非依赖机制）。Ge等^[157]开发CoFe₂O₄–BiFeO₃磁电纳米颗粒，在交变磁场下通过磁致伸缩-压电耦合产生ROS，提出“磁电动态疗法”。

5.3.3 压电免疫治疗

Kong等^[158]首次证明压电材料产生的局部电信号非侵入性增强促炎巨噬细胞M1极化。超声诱导PVDF膜变形产生表面电荷，经电压敏感受体激活Ca²⁺-CAMK2A-NF-κB轴，选择性分泌TNF-α和IL-1β，抑制肝癌细胞增殖。

5.4 健康监测

Tan等^[160]通过多巴胺/聚乙烯醇/甘氨酸复合膜实现β-甘氨酸定向生长，压电系数10.8 pC/N，可实时监测四种咬合接触模式。研究团队^[161]开发自供电压电贴片配合设备端AI监测咬肌活动，五状态准确率94.75%，用于磨牙症和颞下颌关节紊乱评估。激光诱导光声光谱结合压电传感器可区分龋齿和健康牙齿^[162]。新兴应用包括无声语音接口（EMG+PZT，字母分类准确率95.63%）、吞咽监测（识别呼吸-吞咽协调障碍作为COPD恶化危险因素）、错颌畸形诊断（机器学习识别准确率95%）以及自供电咬合力监测（PVDF/ZrO₂纳米纤维，输出1.05 V，线性度R²=0.98）。

6. 总结与展望

6.1 材料安全性：离子释放风险与缓释策略局限

压电材料释放的金属离子存在潜在健康风险，铅离子毒性明确，锶、钡离子低浓度相对安全但高浓度有细胞毒性。聚合物包埋、缓释系统和表面涂层是控制释放的策略，但各有局限。需建立剂量-效应关系，确定治疗窗口和安全阈值。

6.2 机制阐释不完整：单一钙信号与多通路协同调节之间的差距

当前应用多关联最简单的钙信号机制，缺乏对特定材料-组织-修复通路的系统认识。未来应系统绘制不同刺激条件下的通路串扰图谱，并在疾病相关模型中验证。

6.3 临床转化障碍：一般转化差距与口腔微环境独特挑战

多数压电生物材料停留在体外或小动物阶段，缺乏大动物和临床试验。口腔环境（唾液、pH波动、微生物膜、循环咀嚼载荷）对材料长期稳定性构成严峻考验。

6.4 未来方向：从机制验证到临床实施

压电材料在口腔颌面部正处于从“现象验证”向“机制解释”和“临床转化”的关键阶段。需解决生物安全性、建立临床评价体系、适应特定解剖要求、拓展压电生物效应机制理解。随着材料科学、生物学和临床医学的交叉融合，压电效应有望成为口腔颌面部疾病精准诊疗的重要工具。