《The Journal of nutrition, health and aging》：Diabetic kidney disease: emerging mechanistic and nutritional perspectives from the Mediterranean diet–mitochondria axis. A narrative review
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目的： 探讨线粒体功能障碍作为糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease, DKD）的关键驱动因素，并评估地中海饮食（Mediterranean diet, MD）作为肾线粒体健康潜在营养调节因子的作用。
方法： 研究人员对涉及足细胞（pod
目的： 探讨线粒体功能障碍作为糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease, DKD）的关键驱动因素，并评估地中海饮食（Mediterranean diet, MD）作为肾线粒体健康潜在营养调节因子的作用。
方法： 研究人员对涉及足细胞（podocyte）和近端肾小管细胞（proximal tubular cell）线粒体改变的临床研究、流行病学研究和临床前研究进行了批判性综述，特别关注MD依从性及MD来源的生物活性化合物。
结果： 证据表明，早期细胞特异性线粒体功能障碍通过损害生物能量代谢（bioenergetics）、氧化应激（oxidative stress）、线粒体动力学（mitochondrial dynamics）改变、线粒体自噬（mitophagy）缺陷以及生物合成（biogenesis）减少而促进DKD进展。临床和流行病学研究一致表明，较高的MD依从性与肾功能保留和较低的DKD风险相关，而实验研究表明MD来源的生物活性物质可调节肾细胞中的线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）通路。
结论： MD-线粒体轴代表了连接DKD中营养与线粒体稳态的生物学合理框架。因此，地中海饮食依从性可能有助于肾脏 resilience，并补充当前旨在预防DKD进展的策略。
关于该研究主题已知信息：
•线粒体功能障碍是DKD早期且核心的驱动因素，同时影响足细胞和近端肾小管细胞。
•地中海饮食依从性与DKD风险降低及肾功能下降减缓相关。
本研究新增内容及未来意义：
•本综述整合临床和机制证据，将地中海饮食依从性与DKD中细胞特异性线粒体通路联系起来。
•MD来源的生物活性物质汇聚于线粒体质量控制过程，包括氧化还原平衡、动力学、线粒体自噬和生物合成。
•靶向MD-线粒体轴可为未来营养和预防策略提供依据，补充DKD的药物治疗。
论文主体内容总结
1. 引言
糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最严重的并发症之一，约占全球慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的相当大比例，影响约30%的1型糖尿病患者和近40%的2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者，且仍是需要透析或移植的肾衰竭的主要原因。DKD的发病和进展源于葡萄糖代谢持续紊乱，激活代谢、血流动力学、炎症和纤维化通路的复杂网络。传统上DKD被视为主要肾小球疾病，但新证据支持肾小管病理——特别是近端肾小管这一高度依赖线粒体的肾区室——在肾功能衰退中发挥早期且可能是起始性的驱动作用。肾脏含有全身最高的线粒体密度之一，线粒体功能在生理和糖尿病条件下对肾脏稳态至关重要。即使在微量白蛋白尿临床发作之前，近端肾小管细胞已暴露于由高重吸收、增强的糖异生和肾内缺氧引起的深度代谢应激中。受损线粒体成为活性氧（reactive oxygen species, ROS）的主要来源，加剧氧化应激、炎症、纤维化和进行性肾单位丢失。尽管药物治疗取得进展，包括血糖控制、血压降低和肾素-血管紧张素系统阻断，当前疗法仅能延缓但不能阻止DKD进展。地中海饮食（Mediterranean diet, MD）被肾脏疾病结局质量倡议推荐为CKD患者的首选饮食模式，其特点是大量摄入水果、蔬菜、豆类、全谷物、坚果、鱼类和特级初榨橄榄油，以及低摄入红肉和加工肉类。流行病学研究一致表明MD依从性与CKD发病率降低和肾功能下降减缓相关。本叙述性综述旨在整合现有临床和实验数据，总结线粒体功能障碍如何促进DKD，重点关注足细胞和近端肾小管细胞的早期变化，并探讨MD依从性是否能有益地调节线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）机制。
1.1. 方法
研究人员在PubMed中进行了结构化、迭代的文献检索，重点关注四个主要领域：DKD中的线粒体功能障碍和质量控制通路；MD与人类肾脏结局；MD相关生物活性物质的线粒体效应；以及DKD中的肠道微生物群-代谢物-线粒体轴。检索词包括"Mediterranean diet"、"diabetic kidney disease"及早期术语"diabetic nephropathy"、"kidney function"、"mitochondria"、"mitochondrial dysfunction"、"oxidative stress"、"mitochondrial dynamics"、"mitophagy"、"mitochondrial biogenesis"、"polyphenols"、"gut microbiota"和"microbial metabolites"的组合。检索主要关注2021年以后的文献，同时保留早期机制相关或基础性研究。
2. DKD早期的线粒体功能障碍
肾细胞类型处于不同的代谢生态位，线粒体含量差异显著。近端肾小管细胞是体内最依赖能量的细胞之一，富含线粒体，而足细胞和亨勒袢细段或集合管上皮细胞的线粒体含量则少得多。这种异质性决定了DKD早期线粒体损伤的区室特异性易感性。
2.1. 足细胞
糖尿病模型中足细胞线粒体功能障碍的间接证据持续积累，DKD患者的临床样本中也直接记录了线粒体异常。多条线粒体通路被认为是足细胞损伤的主要贡献者，包括过量的线粒体ROS产生、线粒体动力学紊乱、线粒体生物合成受损，以及最近发现的线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）复制缺陷和线粒体膜重塑异常。
2.1.1. 氧化应激
在足细胞中，高血糖通过线粒体电子传递链的过度还原和NADPH氧化酶（特别是NADPH氧化酶4，Nox4）活性诱导过量ROS产生。在培养的人源和啮齿动物足细胞及糖尿病小鼠模型中观察到，升高的ROS导致mtDNA损伤、脂质过氧化、细胞骨架改变和凋亡。ROS还激活NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体和NF-κB，放大炎症和足细胞丢失。
2.1.2. 线粒体动力学与线粒体自噬
线粒体动力学控制依赖于裂变/融合平衡，裂变由发动蛋白相关蛋白1（Drp1）及其受体介导，融合则依赖视神经萎缩蛋白1（OPA1）、线粒体融合蛋白1（Mfn1）和线粒体融合蛋白2（Mfn2）。代谢应激和ROS破坏生理平衡，Drp1介导的过度裂变导致线粒体碎片化、ATP产生减少和凋亡。近期证据表明，由酰基-CoA：溶血心磷脂酰基转移酶-1（ALCAT1）介导的病理性心磷脂重塑加剧线粒体损伤。高糖条件损害PTEN诱导推定激酶1（PINK1）/Parkin介导的足细胞线粒体自噬，导致功能障碍线粒体积累。
2.1.3. 线粒体生物合成与蛋白质质量控制
糖尿病模型中的足细胞显示过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）信号减少，mtDNA转录和蛋白质合成受损。近期研究确定了mtDNA复制缺陷是额外贡献因素：DKD中A激酶锚定蛋白1（AKAP1）过表达增强蛋白激酶C（PKC）依赖性La相关蛋白1（Larp1）磷酸化，降低线粒体转录因子A（TFAM）水平，从而抑制mtDNA复制和线粒体功能。足细胞依赖核编码线粒体蛋白的高效导入和折叠，高糖损害蛋白质稳态，最终增加凋亡易感性。
2.2. 肾小管细胞
近端肾小管损伤与肾功能下降密切相关，甚至可能先于足细胞损伤。肾近端肾小管细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化（约90%的ATP）以及脂肪酸、乳酸和谷氨酰胺的氧化。在糖尿病中，底物输送增加、转运的持续ATP需求和增强的糖异生产生了氧消耗与线粒体效率之间的不平衡。
2.2.1. 生物能量学与氧化应激
在肾近端肾小管细胞中，生物能量衰竭被认为是继发性损害线粒体动力学、更新和再生的上游事件。糖尿病降低线粒体ATP效率和呼吸能力，包括DKD患者尿液外泌体中线粒体蛋白和mtDNA含量减少。高糖抑制人肾上皮细胞（HK-2）和链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠中的PGC-1α表达，导致脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）受损、ROS产生增加、线粒体碎片化、凋亡和促纤维化通路激活。PGC-1α过表达恢复线粒体生物能量学并减轻肾小管纤维化。高血糖诱导的ROS过量产生进一步抑制抗氧化防御，包括锰超氧化物歧化酶（MnSOD），同时增加CD38表达，降低NAD+/NADH比值，损害SIRT3活性，从而放大氧化损伤。
2.2.2. 线粒体动力学与线粒体自噬
高血糖将裂变和融合之间的平衡转向裂变，导致HK-2细胞线粒体碎片化和功能损害。在DKD模型中，Drp1过度活跃，融合蛋白下降。患者样本证实肾小管线粒体碎片化增加。RUNX3过表达恢复Mfn1/2水平，减少Drp1，限制ROS和凋亡，保护肾小管线粒体。线粒体自噬在肾近端肾小管细胞中特别活跃，高血糖损害线粒体自噬，机制包括肌醇加氧酶（MIOX）介导的PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬破坏，以及通过lncRNA NEAT1、TIPE1和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）过度激活导致的线粒体自噬受损。
2.2.3. 线粒体生物合成
线粒体生物合成改变显著促进DKD中肾小管线粒体功能障碍。高血糖诱导的PGC-1α下调导致线粒体蛋白质合成减少、更新受损和线粒体稳态破坏。DKD患者尿液外泌体分析显示线粒体生物合成标志物减少，提供了线粒体更新受损的直接人类证据。关键调节因子如维甲酸受体α（RARα）的遗传或功能破坏进一步损害近端肾小管线粒体功能，促进糖尿病模型中的凋亡、肾小管萎缩和间质纤维化。
3. 连接MD与DKD：预防和延缓疾病进展的策略
当前DKD治疗依赖代谢控制和合并症管理，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂、钠/葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。生活方式和饮食干预在DKD预防和临床管理中发挥核心作用。MD成分和食物特征与DKD患者当前饮食建议高度契合，其动物蛋白摄入相对较低，总蛋白质摄入接近DKD患者推荐的约0.8 g/kg/天，而以植物性食物为主增加了纤维、碱、维生素和多酚的摄入。欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会已认可MD为CKD患者（包括糖尿病患者）的首选饮食模式。针对DKD患者增加水果蔬菜摄入可能导致高钾血症的担忧，累积证据表明植物来源钾的生物利用度低于食品添加剂来源钾，较高的蔬菜摄入不一定与临床相关的血清钾水平升高相关。近期一项针对3-4期CKD患者的随机交叉试验证实，短期MD依从未显著改变血清或尿液钾水平。
3.1. 人类研究
观察性研究和随机临床试验的证据支持较高MD依从性与改善的肾脏结局之间的关联。CORDIOPREV随机对照试验的二次分析显示，在5年随访期间，MD分配与估算肾小球滤过率（eGFR）下降减少和尿白蛋白-肌酐比（uACR）降低相关，特别是在T2D和肥胖个体中。一项涉及超过33,000名高血糖参与者的大型前瞻性队列研究显示，较高的替代MD评分依从性与DKD发生风险显著降低相关，在已确诊T2D患者中保护效应更强。英国生物银行队列的前瞻性分析（超过100,000名参与者）显示，更高的地中海饮食模式依从性与中位随访超过九年的DKD发病率降低相关。提出的机制包括改善血糖控制、减少氧化应激和全身炎症、有利的脂质谱、降低血压以及肠道微生物群的有利调节。
3.2. 临床前研究
与日益增长的流行病学和临床证据相比，直接在DKD模型中研究完整MD的实验研究目前缺乏。大多数临床前证据来自研究MD特征性个体生物活性成分。橄榄油来源多酚在糖尿病动物模型中持续显示肾脏保护特性，包括降低氧化应激、肾小球肥大和肾损伤。白藜芦醇显著改善糖尿病肾病的多项指标，包括蛋白尿、系膜扩张、肾小球肥大和肾功能参数。槲皮素改善糖尿病小鼠的肾小球和肾小管损伤。Omega-3多不饱和脂肪酸在CKD模型中通过抑制巨噬细胞活化和促纤维化信号减少肾纤维化和炎症。体外研究进一步支持这些发现，显示MD来源生物活性物质可通过NRF2信号激活、抗氧化防御增强等机制保护肾细胞免受高血糖或脂毒性诱导的损伤。
4. 线粒体作为DKD中MD生物活性物质的靶点
虽然直接连接MD与DKD中线粒体保护的证据仍然有限，但越来越多的文献强调特定膳食多酚和生物活性物质在调节肾细胞MQC中的潜力。白藜芦醇通过SIRT1/PGC-1α介导的线粒体氧化应激减轻、线粒体膜电位恢复和呼吸链复合物I和III活性改善来减轻糖尿病小鼠足细胞损伤，并通过PDE4D/PKA/Drp1轴限制过度线粒体裂变。杨梅素通过PI3K/Akt和PINK1/Parkin信号通路的协调调节激活足细胞线粒体自噬，保护线粒体形态并促进功能障碍线粒体的自噬清除。咖啡酸苯乙酯通过恢复PINK1介导的线粒体自噬减轻铁死亡，主要作用于肾小管上皮细胞。儿茶素减少近端肾小管细胞的内质网应激和NLRP3炎症小体激活。毛蕊花糖苷激活AMPK并抑制NOX4/NF-κB信号，减轻氧化应激和纤维化。金雀异黄酮通过调节MAPK/NF-κB信号和增强Mfn2表达改善糖尿病大鼠的线粒体功能。此外，肠道微生物代谢物如吲哚-3-丙酸（IPA）通过防止SIRT1泛素化和蛋白酶体降解来保护肾小球内皮线粒体。这些观察揭示了肾线粒体的多层次系统影响，包括肠道微生物来源代谢物、循环氨基酸和代谢酶，支持MD作为"线粒体导向"营养策略的概念。
5. 当前证据的局限性
尽管对DKD中MQC的营养调节兴趣日益增加，证据仍然有限且分散。主要差距是缺乏将MD作为综合饮食模式与线粒体终点指标相结合的研究。当前机制见解几乎完全依赖以药理学浓度给予的分离多酚，不能重现MD消费典型的复杂性、食物基质相互作用或生理暴露。此外，MD主要成分——如不饱和脂肪酸、膳食纤维、橄榄油生物活性物质和微生物来源代谢物——在DKD肾线粒体功能背景下大多未被探索。最后，现有数据主要依赖具有异质性线粒体读数指标的实验模型，而临床研究很少纳入线粒体生物标志物，限制了转化相关性。
6. 结论与展望
越来越多的证据支持线粒体功能障碍作为DKD起始和进展的统一机制，同时影响肾小球和肾小管区室。在此框架内，MD不仅是心脏代谢友好的饮食模式，而且是肾细胞 resilience 的潜在调节因子。现有人类研究提示较高MD依从性与有利肾脏结局之间的关联，而实验证据表明选定的MD相关生物活性物质可调节线粒体通路，包括氧化还原稳态、动力学、线粒体自噬和生物合成。这些效应不太可能由单一营养素单独驱动，MD应被视为复杂的营养生态系统，其中多酚、不饱和脂肪酸、纤维和微生物来源代谢物协同作用以在糖尿病应激下保持线粒体完整性。未来研究应超越还原论方法，研究纳入临床可及的线粒体相关生物标志物、组学分析和肠道微生物群特征的整食干预。候选标志物包括外周血细胞的线粒体膜电位和质量，以及反映线粒体脂肪酸代谢的血浆酰基肉碱谱。靶向MD-线粒体轴可能代表一种系统级策略，补充药物治疗并支持DKD中的肾脏 resilience。
