《The Journal of nutrition, health and aging》：Biological aging, circulating lipid biomarkers and pancreatic diseases: a prospective cohort study based on the UK Biobank
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背景：生物衰老（Biological Aging）指整体生理功能的逐渐衰退，并可增加疾病易感性。然而，生物年龄加速是否与胰腺疾病相关尚不明确。方法：研究对象为英国生物样本库（UK Biobank）中2006–2010年招募的326,873名成年人。研究将Kle
背景：生物衰老（Biological Aging）指整体生理功能的逐渐衰退，并可增加疾病易感性。然而，生物年龄加速是否与胰腺疾病相关尚不明确。方法：研究对象为英国生物样本库（UK Biobank）中2006–2010年招募的326,873名成年人。研究将Klemera-Doubal法生物年龄加速度（Klemera-Doubal Method Biological Age Acceleration, KDMAgeAccel）和表型年龄加速度（Phenotypic Age Acceleration, PhenoAgeAccel）按标准差（SD）分为G1–G4组，并作为连续变量建模。研究人员检验了上述加速度指标与以下临床结局之间的关联及剂量反应关系：总体胰腺疾病、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊肿、胰腺癌及胰腺相关死亡率。采用Cohen's d、独立t检验、多变量Cox比例风险回归和因果中介分析评估衰老组间差异、疾病关联及循环脂质生物标志物的中介效应。结果：KDMAgeAccel和PhenoAgeAccel均与胰腺疾病风险显著相关（均P?0.05）。在充分校正的Cox模型中，与G1组相比，PhenoAgeAccel G4组所有胰腺疾病风险均升高：总体胰腺疾病（风险比[HR]=1.706，95%置信区间[CI] 1.513–1.923）、急性胰腺炎（1.637，1.352–1.981）、慢性胰腺炎（3.551，2.248–5.609）、胰腺囊肿（1.547，1.128–2.122）、胰腺癌（1.387，1.123–1.713）及胰腺相关死亡率（1.442，1.139–1.824）。循环脂质生物标志物部分介导了PhenoAgeAccel与胰腺疾病之间的关联，其中介导比例较高的包括：小LDL中游离胆固醇（慢性胰腺炎，6.66%）、中LDL中胆固醇/总脂质比值（急性胰腺炎，8.54%）和大LDL中胆固醇/总脂质比值（胰腺癌，8.06%）。结论：衰老生物标志物，尤其是加速衰老人群，与胰腺疾病风险显著相关，可能对临床风险分层具有潜在意义。循环脂质生物标志物被确定为PhenoAgeAccel与胰腺疾病关联的潜在统计中介因素。
论文解读：生物衰老加速、循环脂质生物标志物与胰腺疾病风险
胰腺疾病（包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊肿和胰腺癌）的发病率近年显著上升，其中胰腺癌因诊断晚、进展快、治疗手段有限，总体5年生存率仅12–13%，即使局部病变患者生存率也仅44–46%。衰老是机体在分子、细胞、组织和器官水平上的渐进性功能衰退，可通过诱导细胞死亡、促进疾病进展、加重炎症微环境及破坏组织稳态而增加疾病易感性。然而，时序年龄仅反映时间流逝，无法捕捉个体衰老速率和功能衰退程度的差异。为此，研究者开发了基于临床和血液生化标志物的生物年龄指标，如Klemera-Doubal法生物年龄（KDMAge）和表型年龄（PhenoAge），并据此构建年龄加速度指标（实际生物年龄与时序年龄回归的残差），以量化衰老的相对快慢。此前已有研究探索生物年龄加速与心血管疾病、恶性肿瘤及神经退行性疾病的关系，但针对胰腺疾病的证据有限，尤其缺乏同时评估多种胰腺结局的综合性研究。此外，衰老相关的生理变化可能引起脂质代谢系统重塑，而胰腺脂质积累与胰腺炎和胰腺癌风险密切相关。因此，基于UK Biobank大型前瞻性队列，研究人员系统评估了KDMAgeAccel和PhenoAgeAccel与胰腺疾病及胰腺相关死亡率的关联，并探讨循环脂质生物标志物是否在其中发挥统计中介作用，旨在为胰腺疾病的早期识别提供从系统性生理衰老角度出发的新流行病学证据。
研究人员利用UK Biobank队列，该队列于2006–2010年从英格兰、威尔士和苏格兰的22个评估中心招募了超过50万名40–69岁参与者。经排除缺失生物年龄数据、撤回知情同意、基线前已有胰腺结局、胰腺移植史、失访及关键协变量缺失者后，最终纳入326,873名参与者，其中4,417例为胰腺疾病病例（包括急性胰腺炎1,883例、慢性胰腺炎443例、胰腺囊肿577例、胰腺癌1,375例及胰腺相关死亡1,068例，部分患者有多项诊断）。研究计算了两种生物年龄加速度，并按全队列加速度分布的标准差（SD）分为G1（+1 SD），以G1为参照。主要关键技术方法包括：Kaplan-Meier累积风险曲线和对数秩检验比较不同加速度组的结局差异；多变量Cox比例风险回归估计风险比（HR）和95%置信区间（CI）；限制性立方样条（RCS）拟合剂量反应关系；以及基于反事实框架的因果中介分析（使用CMAverse R包）评估循环脂质生物标志物的中介比例。中介分析从228种脂质标志物出发，经Cohen's d筛选、多变量Cox模型关联检验和间接效应显著性检验（均经Benjamini-Hochberg校正），最终确定显著中介因子。所有模型均校正了时序年龄、性别、种族、Townsend剥夺指数、教育程度、吸烟、饮酒频率、体力活动、体质指数（BMI）、睡眠时长、PM
2.5暴露、糖尿病、胆石症及降脂治疗用药。
研究结果显示：3.1 研究人群特征——与对照组相比，胰腺疾病组年龄更大、男性比例更高、当前吸烟者和肥胖（BMI≥30）比例更高，教育程度较低，饮酒模式不同；糖尿病患病率（对照组的2倍以上）、胆石症、降脂治疗使用、物质剥夺程度、PM
2.5暴露也更高，睡眠时间略短。病例组的KDMAgeAccel均值（0.64±4.77 vs ?0.04±4.51）和PhenoAgeAccel均值（1.42±6.52 vs ?0.05±5.35）均显著高于对照组。3.2 累积风险与剂量反应关系——Kaplan-Meier分析显示，PhenoAgeAccel与全部六种结局均呈显著差异（log-rank P<0.001）；KDMAgeAccel仅与总体胰腺疾病、急性胰腺炎和慢性胰腺炎显著相关，而与胰腺囊肿、胰腺癌和胰腺相关死亡率无显著相关性。RCS曲线表明，KDMAgeAccel仅与总体胰腺疾病、急性胰腺炎和慢性胰腺炎总体关联显著，且仅慢性胰腺炎存在非线性（非线性P=0.004）；PhenoAgeAccel与所有胰腺结局均总体显著相关，并对总体胰腺疾病、胰腺囊肿、胰腺癌和胰腺相关死亡率呈显著非线性（非线性P<0.05），而急性胰腺炎和慢性胰腺炎未显示非线性。3.3 多变量Cox模型中的胰腺疾病风险——在充分校正模型中，KDMAgeAccel G4组（vs G1）显著增加总体胰腺疾病（HR=1.240）、急性胰腺炎（HR=1.266）、慢性胰腺炎（HR=1.644）和胰腺癌（HR=1.266）风险，但与胰腺囊肿无关。连续分析显示，仅在加速阶段（>0）每增加1单位KDMAgeAccel与总体胰腺疾病、急性胰腺炎和慢性胰腺炎风险升高相关。相比之下，PhenoAgeAccel关联更强且更广泛：G4组对所有结局风险均显著升高，慢性胰腺炎HR最大（3.551），其次为总体胰腺疾病（1.706）、急性胰腺炎（1.637）、胰腺囊肿（1.547）、胰腺癌（1.387）和胰腺相关死亡率（1.442）。连续分析中，PhenoAgeAccel加速阶段每增加1单位与所有胰腺结局风险增加显著相关，减速阶段则无显著关联。3.4 中介分析——经三步筛选后，32种循环脂质标志物被确定为显著中介因子。对慢性胰腺炎，小LDL中游离胆固醇的中介比例最高（6.66%）；对急性胰腺炎，中LDL中胆固醇/总脂质比值的中介比例最高（8.54%）；对胰腺癌，大LDL中胆固醇/总脂质比值的中介比例最高（8.06%）。这些结果提示，循环脂质生物标志物部分介导了PhenoAgeAccel与胰腺疾病的关联。3.5 敏感性分析——排除基线后2年内发生相应结局的参与者后，PhenoAgeAccel G4组仍与所有结局显著相关，KDMAgeAccel仅与总体胰腺疾病、急性胰腺炎和慢性胰腺炎显著相关，与主要分析一致，表明结果稳健。
讨论部分指出，本研究首次基于大规模前瞻性队列系统评估了两种生物年龄加速指标与多种胰腺疾病结局的关联。PhenoAgeAccel较KDMAgeAccel表现出更强且更普遍的关联，这可能是因为PhenoAge模型纳入了多种血液学指标（平均红细胞体积、红细胞分布宽度、白细胞计数和淋巴细胞百分比），从而更侧重于免疫和炎症通路。脂质代谢紊乱可能是连接衰老与胰腺病理的关键环节，但本研究中脂质标志物仅解释了较小比例的中介效应（0.59%–8.54%），提示衰老可能通过特定的脂质亚类途径而非整体脂质异常发挥作用。研究优势包括大样本、长期随访、多结局全面评估、经过验证的衰老生物标志物以及敏感性分析的一致性。局限性包括观察性设计不能推断因果、残余混杂、排除失访和缺失数据可能引入选择偏倚、单一队列限制外推性，以及缺乏对机制通路的直接验证。研究结论可翻译为：衰老生物标志物，尤其是加速衰老人群，与胰腺疾病风险显著相关，可能对临床风险分层具有潜在意义。循环脂质生物标志物被确定为衰老加速与胰腺疾病关联的潜在统计中介因素，为相关生物学通路提供了流行病学线索。
