膳食铁失衡通过肠道菌群 - 胆汁酸 -FXR 信号轴破坏肠肝稳态

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Dietary iron imbalance disrupts enterohepatic homeostasis via the gut microbiota–bile acid–FXR signaling axis

　　

• 多项队列分析（n > 200,000）将膳食铁摄入与腹泻、脂肪肝和纤维化联系起来。
• 铁失衡扰乱肠道菌群组成并耗竭初级胆汁酸。
• 被抑制的菌群—胆汁酸—FXR信号通路介导了肠肝损伤。
• 铁过量是肠—肝轴功能障碍的主要驱动因素，其作用超过铁缺乏。
• CDCA、CA及粪便菌群移植可挽救铁过量诱导的损伤。

**引言**

铁是一种必需的微量营养素，参与氧运输、DNA合成和细胞代谢[1,2]。然而，铁摄入不足和过量均可扰乱肠道和肝脏稳态[3,4]。由于肠道是铁吸收的主要部位，而肝脏在铁储存、胆汁酸代谢和代谢调控中发挥核心作用，膳食铁摄入的改变可能通过影响肠肝通讯来产生超越循环铁水平变化本身的影响。尽管如此，膳食铁失衡损害肠肝稳态的机制仍知之甚少。

肠—肝轴是一个连接肠道屏障完整性、肠道微生物代谢和肝脏代谢稳态的双向网络[5,6]。在其关键介导因子中，胆汁酸在肝脏中合成，被肠道菌群转化，并通过肠肝循环进行回收，从而影响脂质代谢、炎症和上皮功能。法尼醇X受体（FXR）是一种胆汁酸激活的核受体，是肠道和肝脏中肠肝通讯的关键整合者[7,8]。肠道FXR将管腔中的胆汁酸信号与上皮屏障完整性和炎症反应联系起来，而肝脏FXR则调节胆汁酸合成、胆汁酸输出和脂质代谢稳态。由于铁的可用性是肠道管腔内重要的生态决定因素，膳食铁摄入的改变可能重塑肠道菌群、扰乱胆汁酸稳态并损害FXR依赖性信号。现有研究主要关注铁过量或孤立的肠道或肝脏表型，而铁缺乏和铁过量是否沿肠—肝轴诱导共有的或不同的改变仍缺乏明确定义。

为了填补这些空白，我们采用了全面、多面的研究方法。首先，分析了来自美国国家健康和营养检查调查（NHANES）、韩国国家健康和营养检查调查（KNHANES）以及重症监护医学信息库第四版（MIMIC-IV）数据库的大规模人群数据，以探讨膳食铁摄入与肠—肝相关疾病（包括腹泻、脂肪肝和肝纤维化）之间的关系。其次，在动物模型中采用不同铁水平的干预措施，系统性地检查了器官铁分布、肠道屏障功能、菌群组成、胆汁酸代谢、肝脏脂质代谢和炎症，从而阐明驱动肠—肝轴功能障碍的基本机制。第三，利用体外共培养模型验证了胆汁酸代谢和铁摄入调节肠—肝轴功能的细胞水平机制。最后，探讨了胆汁酸补充和粪便菌群移植（FMT）在改善铁诱导的肠—肝轴功能障碍中的潜在作用。

总之，我们进行了人群队列的横断面分析，并结合活体和体外实验，全面考察了膳食铁如何通过胆汁酸代谢和FXR信号通路调节肠—肝轴。我们的发现为铁代谢相关疾病的发病机制提供了新的见解，并为发展靶向治疗干预提供了参考。

**片段摘录**

**数据来源和研究人群**

本研究使用的数据来自2009–2010年和2017–2018年的NHANES数据库。初始数据集包括2009年至2010年的5,201名参与者和2017年至2018年的5,449名参与者。选取18岁及以上且记录了完整的膳食和血清铁数据以及相关健康结局的参与者进行分析。排除标准包括缺少关键变量，如膳食摄入、血清铁或肝脏健康测量值。为了增加多样性并

**膳食铁摄入与排便频率和肝脏健康显著相关**

为研究膳食铁摄入、血清铁与腹泻、脂肪肝和肝纤维化患病率之间的关联，分析了NHANES数据库2009–2010年和2017–2018年的数据。2009–2010年数据集包括5,201名参与者，平均年龄为47.19 ± 16.74岁，其中男性占49.35%。膳食铁摄入按三分位数分层为Q1（0.65–10.50 mg/天）、Q2（10.51–16.31 mg/天）和Q3（16.32–86.80 mg/天）。显著差异为

**讨论**

铁是一种必需的微量元素，对维持全身健康至关重要，因此需要均衡摄入。膳食铁影响基本生理过程，并通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢与肠—肝轴健康密切相关[7,25,26,27]。然而，铁摄入失衡影响肠道和肝脏功能的分子和代谢机制仍知之甚少。本研究首次系统性地

**结论**

本研究证明，膳食铁摄入通过调节肠道菌群、胆汁酸代谢和FXR信号通路显著影响肠—肝轴功能。高铁摄入导致肠道菌群失调、胆汁酸代谢紊乱和肠道屏障功能障碍，均促进肝脏脂质堆积、纤维化和炎症。相比之下，铁缺乏产生类似但程度较轻微的影响。干预措施

**缩略语**

| 缩写 | 全称 |
|------|------|
| FXR | 法尼醇X受体 |
| NHANES | 美国国家健康和营养检查调查 |
| KNHANES | 韩国国家健康和营养检查调查 |
| MIMIC-IV | 重症监护医学信息库第四版 |
| FMT | 粪便菌群移植 |
| MEC | 移动检查中心 |
| LSM | 肝脏硬度测量 |
| CAP | 受控衰减参数 |
| BMI | 体重指数 |
| IED | 铁过量饮食组 |
| IDD | 铁缺乏饮食组 |
| PBS | 磷酸盐缓冲液 |
| H&E | 苏木精-伊红染色 |
| AB | 阿尔新蓝 |
| IF | 免疫荧光 |
| BCA | 双缩脲酸 |
| WB | 未知（可能为Western Blot） |

**作者贡献**

He Zhou：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、构思、数据整理、资金获取、方法学。Tong Wu：撰写——审阅与编辑、项目管理、构思、资金获取、监督。Zhenzhen Fan：数据整理、调查、方法学。Fang Wang：调查、方法学、软件。Jindan He：资源、验证。Yu Da：形式分析、可视化。Xiaoning Liu：方法学。Yanting Shi：项目管理、软件。

**资助**

本工作得到陕西省自然科学基金、重点产业创新项目基金[2023-ZDLSF-44]；中国国家自然科学基金面上项目[编号82370588]；中国克罗恩病和结肠炎基金会清风科研基金[CCCF-QF-2022C47-23]资助。

**伦理批准和参与同意**

所有动物实验均按照美国国家卫生研究院（NIH）指南进行，并获得了空军军医大学动物实验伦理委员会的批准（批准号：20231013）。临床样本的采集获得了西京医院伦理委员会的批准（批准号：KY20222333-C-1）。

**发表同意**

不适用，因为本研究不包含可识别的人类数据。

**数据可用性**

本文数据，包括16S rRNA基因测序数据，可通过NCBI序列读取档案库获取，BioProject编号为PRJNA1198917，网址为 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA1198917（SRA登录号：SRP552378）。本文数据，包括非靶向代谢组学数据，可在EMBL-EBI MetaboLights库获取，登录号为MTBLS12338。

**CRediT作者贡献声明**

He Zhou：撰写——初稿、方法学、调查、资金获取、数据整理、构思。Tong Wu：撰写——审阅与编辑、软件、方法学、调查。Zhenzhen Fan：验证、方法学、形式分析、数据整理。Yanting Shi：方法学、调查。Fang Wang：验证、资源。Jindan He：可视化、形式分析。Yu Da：验证、数据整理。Junchao Lin：方法学、调查。Jiaqi Zhang：软件、数据整理。Jie Liang