通过1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮的闪真空热解无溶剂合成吖啶酮和菲啶酮天然产物核心骨架：表征与机理研究

《Journal of Analytical and Applied Pyrolysis》：Solvent-Free Synthesis of Acridones and Phenanthridinones Natural Product Core Scaffolds via Flash Vacuum Pyrolysis of 1,2,3-Benzo[ d]triazin-4(3 H)-ones: Characterization and Mechanistic Insights

　　- 苯并三嗪酮的闪蒸真空热解（FVP）为合成具有重要药用价值的吖啶酮和菲并吡啶酮天然产物核心骨架提供了一种无溶剂化学方法。- 25种苯并三嗪酮衍生物的FVP反应得到了45种产物，包括8种新型吖啶酮和菲并吡啶酮。- 吖啶酮是主要的FVP产物，而菲并吡啶酮作为潜在的次要产物生成。- 苯并三嗪酮上携带杂原子的取代基引导环化反应朝向杂原子方向进行，生成稠合杂环体系。## 引言吖啶酮和菲并吡啶酮是重要的含氮杂环化合物类别，广泛存在于天然产物中，以其显著的结构多样性和广泛的生物活性而著称[1]、[2]。吖啶酮生物碱主要来源于高等植物，特别是芸香科植物，包括具有生物活性的化合物，如来自Acronychia baueri的acronycine（具有广泛的抗肿瘤活性）、来自Glycosmis pentaphylla的noracronycine（具有抗疟疾活性）、来自Glycosmis chlorosperma的chlorospermine B（DYRK1A抑制剂）以及来自芸香科柑橘属植物根皮的citrusinine-I（具有抗疱疹病毒活性）[1]、[3]、[4]。这些分子的生物活性通常归因于它们与DNA嵌入结合并干扰核酸加工关键酶的能力，包括拓扑异构酶和内切核酸酶，最终抑制DNA复制并降低细胞增殖[1]、[5]、[6]。此外，某些吖啶酮衍生物还表现出抗病毒特性，例如选择性抑制HIV-1复制[5]。同样，基于菲并吡啶酮的天然产物在药物化学中发挥着重要作用。属于石蒜科的生物碱，包括来自Pancratium littorale的pancratistatin和来自Narcissus属植物的narciclasine，通过涉及细胞毒性和破坏蛋白质合成的机制，表现出强烈的抗癌和抗白血病活性[7]。总之，这些分子骨架被认为是有价值的药物发现支架，因其广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗疟疾和抗炎作用[1]、[7]。除了天然存在外，吖啶酮和菲并吡啶酮作为合成靶标也引起了广泛关注，因为其核心结构可以轻易修饰以生成染料、荧光探针、激酶抑制剂和PARP抑制剂等功能性分子[1]、[2]、[8]、[9]、[10]、[11]。例如，与这些骨架相关的杂环体系有助于治疗性激酶抑制剂的开发，包括CK2和Pim抑制剂[9]、[10]，而PARP酶的结构研究也为设计包含类似基团的抑制剂提供了便利[11]。它们的刚性和平面π共轭结构也使其适用于化学生物学和材料科学领域，而持续的结构多样化不断产生具有前景的抗增殖、抗菌和抗癌特性的衍生物[2]、[6]。尽管取得了这些进展，吖啶酮和菲并吡啶酮的合成仍然是一个重大挑战。构建其稠合三环核心通常需要多步反应、精确的区域化学控制以及对高度取代芳香体系的选择性官能化[2]。传统的合成方法往往涉及苛刻的反应条件、有限的底物兼容性和冗长的程序，这不利于效率和可持续性[2]、[6]。因此，迫切需要开发更绿色、更高效的合成方法，以便从易于获得的起始材料直接获得这些有价值的骨架[2]、[6]。闪蒸真空热解（FVP）是一种热活化技术，将底物置于减压条件下的高温环境中，诱导快速断键产生反应性中间体，如卡宾、亚胺和自由基物种[12]。FVP为研究气相反应路径和动力学提供了清洁的环境，因此被认为是一种无溶剂化学方法。因此，FVP作为一种高效且实用的策略，可从市售的甲基邻苯二甲酰亚胺和胺类合成具有药用价值的吖啶酮和菲并吡啶酮。先前的研究表明，3-芳基-1,2,3-苯并三嗪-4-酮的热分解主要产生吖啶酮，偶尔产生菲并吡啶酮。研究人员通常将这些产物的形成归因于自由基机制或亚胺基烯酮-苯并恶嗪酮中间体[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。苯并三嗪酮的热分解在很大程度上取决于反应条件。Hey等人[13]、[14]报道了在石蜡油中250°C加热3-苯基-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，主要产物为苯甲酰胺（41%）。从机理上看，氮气的释放产生了自由基中间体，该中间体从溶剂中夺氢。相反，在无溶剂条件下320°C热解相同底物，产物分布转变为9-吖啶酮（55%）和菲并吡啶-6-酮（13%）。方案1概述了这一分化路径：氮气挤出后，要么直接环化为菲并吡啶酮（路径A），要么通过苯并恶嗪酮中间体的电环化开环重排为吖啶酮（路径B）[14]、[15]。苯并三嗪酮环中N₂的丢失可能通过类似于苯并三唑的机制进行。此外，我们的研究小组还报道了恶唑在FVP过程中氮气挤出的现象[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。这些观察促使我们研究一系列苯并三嗪酮和双苯并三嗪酮在FVP条件下的热分解和重排。在本研究中，我们描述了苯并三嗪酮1–25在350至750°C温度下的合成和FVP反应，以生成吖啶酮、菲并吡啶酮和喹唑啉酮。## 章节片段### 合成本研究中使用的底物1–25按照方案2和方案3所示路线制备。底物1–25的制备一般步骤：采用两步方案制备底物1–23和25[25]。第一步，将甲基邻苯二甲酰亚胺（7 mmol）与水（50 mL）中的浓HCl（1.8 mL）反应，然后在0°C下缓慢加入NaNO₂（25 mmol）的水溶液，制备三氮烯中间体。所得混合物在0°C下搅拌### 结论总之，本研究证明苯并三嗪酮和双苯并三嗪酮底物的闪蒸真空热解（FVP）主要产生吖啶酮，菲并吡啶酮作为潜在的次要产物形成。从机理上看，该过程由氮气挤出驱动，产生反应性双自由基中间体，随后通过两种不同路径进行环化。利用这种高效的热方法，成功合成了十六种新型化合物### 一般步骤：合成1–23、25 [25]将甲基邻苯二甲酰亚胺（7 mmol）和浓HCl（1.8 mL）的水（50 mL）溶液缓慢加入冰浴中NaNO₂（25 mmol）的溶液中。然后在该温度下搅拌30分钟，随后缓慢加入NaOAc（25 mmol）的水溶液。加完后，在0℃下加入ArNH₂（10 mmol）。混合物在0℃下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀，用冰冷水洗涤，并从乙醇中重结晶纯化### CRediT作者贡献声明**Fatma H. Al-Awadhi：** 写作——审阅与编辑、验证、形式分析、数据管理。**Asaad S. Mohamed：** 调查研究、数据管理。**Osama M. Habib：** 写作——初稿撰写、概念设计。**Nouria A. Al-Awadi：** 写作——审阅与编辑、监督、项目管理、资金支持。**Fayez Y. Al-Mukhaizeem：** 验证、监督。## 利益冲突声明作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或可能影响本文所报告工作的个人关系。## 致谢研究者感谢科威特大学研究管理部门通过研究基金SC 04/23对本项目的财政支持。分析服务由科威特大学理学院的RSPU通过研究基金GS 01/01、GS 01/03、GS 01/05和GS 03/08提供。对这些服务和基金表示高度感激。Fayez Y. Al-Mukhaizeem|Fatma H. Al-Awadhi|Asaad S. Mohamed|Osama M. Habib|Nouria A. Al-Awadi