《Frontiers in Immunology》：Sex and risk of hyperprogressive disease in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis
背景：超进展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）是指在接受免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors，ICIs）治疗期间，肿瘤生长速度显著加快、远超治疗前生长速率，导致患者病情迅速恶化的一种现象。HPD通常发生在治疗开始后的前两个月内，且常导致早期死亡。尽管免疫应答中的性别差异已被广泛研究，但性别与HPD风险之间的关系仍不明确。方法：研究人员系统检索了MEDLINE（PubMed）、Embase和Scopus数据库，以筛选报告接受ICIs治疗患者中出现HPD且提供按性别分层数据的研究。检索时间范围涵盖各数据库建库至2025年6月30日的所有记录。采用RevMan 5.4.1软件进行荟萃分析，根据异质性程度选择固定效应模型或随机效应模型，合并比值比（odds ratio，OR）并计算95%置信区间（confidence interval，CI）。主要目的是评估生物学性别与HPD风险之间的关联。研究方案已在PROSPERO平台注册（注册号：CRD420261324007）。结果：本荟萃分析共纳入20项研究，涉及2291例患者（男性1612例，女性679例），所有研究均为回顾性研究。HPD在男性患者中的总体发生率为18.67%，在女性患者中为18.26%。合并分析显示，生物学性别与HPD发生风险之间无统计学显著关联（I2 = 27%；p = 0.13）。结论：研究结果提示，在接受ICIs治疗的患者中，性别不应被视为HPD风险的决定性因素。
1 引言
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现彻底改变了晚期癌症的治疗格局，显著改善了部分患者的预后。然而，免疫治疗在不同患者群体中的疗效差异较大，在可能影响治疗结局的因素中，性别已被认为是一种潜在的生物学决定因素。免疫应答中的性别差异已得到充分证实。女性通常表现出更强的固有免疫和适应性免疫应答，而男性更容易发生感染和恶性肿瘤。在肿瘤学领域，男性不仅癌症发病率更高，而且在多种肿瘤类型（包括肝癌、膀胱癌、食管癌以及头颈癌）中的癌症死亡率也更高。这些差异在很大程度上归因于遗传和激素因素。值得注意的是，女性拥有两条X染色体，其上携带大量免疫相关基因——包括FOXP3、TLR7、CD40L和CXCR3——这些基因可能逃逸X染色体失活，导致女性体内相关基因表达水平更高，免疫激活更为强烈。与此同时，雌激素和睾酮等性激素对免疫细胞功能具有差异性调节作用，雌激素通常促进体液免疫，而睾酮则发挥免疫抑制作用。这些分子层面的差异共同构成了免疫能力性别差异的基础，并可能对癌症免疫治疗的疗效和安全性产生重要影响。
超进展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）是ICIs治疗后一种罕见但极具侵袭性的肿瘤进展模式，其特征为肿瘤生长加速和临床状况迅速恶化，通常发生在治疗开始后的前2个月内。HPD的潜在机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，免疫微环境的异常重塑在其中发挥核心作用。目前已提出几条潜在的途径：功能障碍性耗竭T细胞再激活所驱动的T细胞耗竭动力学加速；在程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）阻断作用下，髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）的扩增与募集；以及抑制抗肿瘤免疫的替代性免疫检查点上调。鉴于免疫细胞组成、细胞因子谱以及X染色体连锁免疫调节基因（如FOXP3和TLR7）表达方面已确立的性别差异，从生物学角度推测，性别可能通过调节上述微环境过程而影响HPD风险。
然而，关于性别与HPD风险关联的临床证据仍存在矛盾。Kanjanapan等在早期免疫治疗试验中发现女性患者HPD发生率更高（p = 0.01）。类似地，Saada-Bouzid等观察到，在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，性别与HPD发生相关。相比之下，包括Petrova等、Aoki等和Kim等在内的几项近期研究未能发现显著的性别差异。这些不一致的研究结果提示，有必要对现有证据进行系统性整合，以明确性别是否真正构成HPD的独立危险因素。
2 方法
本研究依据系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）指南进行，并在国际系统评价前瞻性注册平台（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）注册，注册号为CRD420261324007。本系统评价遵循PRISMA 2020声明。完整的PRISMA检查表见补充材料S1。
2.1 检索方法
在本分析中，两名研究者（ZJ和TCL）检索了MEDLINE（PubMed）、Embase和Scopus数据库，检索截止日期为2025年6月30日，使用的检索词包括：immunotherapy、programmed death-ligand 1、PD-L1、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4、CTLA-4、ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、immune checkpoint inhibitor、hyperprogression、hyperprogressive disease和HPD。所有重复记录均被排除。研究人员审查并排除了综述、评论、编辑述评、已纳入研究和会议出版物中的参考文献，以确保纳入研究的准确性。
2.2 纳入与排除标准
2.2.1 纳入标准
纳入标准如下：（1）前瞻性或回顾性研究，报告了免疫治疗期间出现HPD的患者特征，不限肿瘤类型；（2）所有患者均经活检确诊为恶性肿瘤；（3）提供性别与HPD发生率的数值数据。
2.2.2 排除标准
排除标准包括：（1）重复研究、综述、病例报告、信件、会议摘要或无法获得英文全文的研究；（2）非人类研究，如体外或动物研究；（3）未提供性别与HPD发生率数值数据的研究。
2.3 研究筛选与质量评价
文献检索由两名作者独立进行。任何分歧均通过与第三名作者讨论直至达成共识解决。质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS），该量表基于八项标准评估研究设计：研究人群选择、组间可比性和暴露因素。仅纳入评分≥7分的研究。
2.4 数据提取
提取的研究特征包括第一作者、发表年份、研究设计、治疗类型（PD-1、PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4））、HPD总例数以及男性和女性参与者人数。
2.5 统计分析
采用随机效应模型或固定效应模型计算合并比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI），以评估性别与HPD风险之间的关联。研究间异质性采用基于χ2的Q检验进行评估，并计算I2统计量以量化研究异质性所解释的总变异百分比。当异质性显著时（I2 ≥ 50%或p < 0.10），选择随机效应模型。通过漏斗图可视化并辅以Begg检验评估发表偏倚。此外，在荟萃分析中逐一排除每项研究进行敏感性分析。为进一步降低研究间异质性并提高结果可靠性，进行了分层分析。当分层分析未能消除合并效应量中的异质性时，逐一排除单项研究并重新计算效应量，以识别对异质性贡献显著的研究。所有统计检验均为双侧检验，显著性阈值为p < 0.05，并使用RevMan 5.4.1软件实现。
3 结果
3.1 纳入研究的特征
3.1.1 研究总体特征
检索更新至2025年6月30日，共纳入835篇文章。经过全文筛选后，识别出39篇可能相关的文章。最终，有6项研究同时满足摘要和全文审查的纳入标准。此外，Zhao等荟萃分析中包含的14项试验也被纳入。因此，本荟萃分析共纳入20项回顾性研究，发表时间从2019年至2025年。每项试验的样本量从34例到263例不等。在所有纳入患者中，15项研究来自亚洲国家，其中5项来自中国，5项来自韩国，5项来自日本；另外5项研究来自非亚洲国家，包括加拿大1项、荷兰1项、澳大利亚1项、意大利1项和保加利亚1项。所有纳入研究均为英文，且NOS评分≥7分（表1）。
表1 纳入研究的基本特征
作者 | 年份 | N（男/女） | 研究设计 | 国家 | 恶性肿瘤类型 | 治疗 | HPD定义 | HPD男性 | HPD女性 | NOS质量评估 | HPD发生率
Aoki等 | 2019 | 34（26/8） | R | 日本 | 胃癌 | Nivolumab | TGR
post/TGR
pre ≥ 2 | 8 | 2 | 高 | 10/34（29.4%）
Aoki等 | 2023 | 147（108/39） | R | 日本 | 胃癌 | Nivolumab | 可测量病灶肿瘤生长速率增加约两倍或以上 | 33 | 8 | 高 | 41/147（27.9%）
Castello等 | 2020 | 46（32/14） | R | 意大利 | 非小细胞肺癌 | Nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab | 首次CT扫描时依据RECIST 1.1判定疾病进展，(TGR
post-TGR
pre)/TGR
pre ≥ 50% | 8 | 6 | 高 | 14/46（30.4%）
Chen等 | 2023 | 107（73/34） | R | 中国 | 胰腺癌 | PD(L)1 | TGR
post?TGR
pre > 50% | 8 | 2 | 高 | 10/107（9.3%）
Hagi等 | 2020 | 136（107/29） | R | 日本 | 胃癌 | Nivolumab | 靶病灶最长径之和增加>50%；TGK
post/TGK
pre ≥ 2 | 25 | 5 | 高 | 30/136（22.1%）
Jin等 | 2021 | 41（28/13） | R | 中国 | 鼻咽癌 | 抗PD-1单抗 | （1）基于三个时间点的肿瘤细胞增殖加速超过两倍；（2）TTF ≤ 2个月 | 13 | 3 | 高 | 16/41（39%）
Kanjanapan等 | 2019 | 182（99/83） | R | 加拿大 | 多种癌症 | 抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗 | 首次治疗扫描时RECIST 1.1进展，且参考期与试验期之间TGR增加≥2倍 | 2 | 10 | 高 | 12/182（6.6%）
Kanjanapan等 | 2023 | 87（51/36） | R | 澳大利亚 | 肺癌和黑色素瘤 | PD(L)1、CTLA-4 | 靶病灶总和较基线增加≥40%，和/或靶病灶总和较基线增加≥20%且至少两个不同器官出现新病灶 | 5 | 6 | 高 | 11/87（12.6%）
Kim CG等 | 2021 | 263（191/72） | R | 韩国 | 非小细胞肺癌 | PD(L)1 | 依据RECIST 1.1定义TGR
post/TGR
pre ≥2且TGK
post/TGK
pre ≥ 2，且TTF <2个月 | 34 | 20 | 高 | 54/263（20.5%）
Kim J等 | 2022 | 219（169/50） | R | 韩国 | 非小细胞肺癌 | Nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab | TGK
post = (V
after – V
base/T
after ? T
base)；TGK
post/TGK
pre ≥ 2；TTF ≤ 2个月 | 24 | 11 | 高 | 35/219（16.0%）
Kim SH等 | 2020 | 40（24/16） | R | 韩国 | 非小细胞肺癌 | Nivolumab | 首次评估时依据RECIST 1.1判定HPD；TGR
post/TGR
pre ≥ 2 | 8 | 8 | 高 | 16/40（40%）
Kim Y等 | 2019 | 137（94/41） | R | 韩国 | 非小细胞肺癌 | Nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab | TTF < 2个月；TGK
post/TGK
pre ≥ 2；靶病灶总测量径之和增加>50% | 34 | 14 | 高 | 48/154（35.6%）
Lu等 | 2019 | 56（39/17） | R | 中国 | 胃肠道癌 | 抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗 | 未提供 | 3 | 2 | 高 | 5/56（8.9%）
Li Y等 | 2024 | 105（22/83） | R | 中国 | 非小细胞肺癌 | PD(L)1、CTLA-4 | 靶病灶最长径之和增加>50%；TGK
post/TGK
pre ≥ 2 | 33 | 11 | 高 | 44/105（41.0%）
Petrova等 | 2020 | 154（99/55） | R | 保加利亚 | 非小细胞肺癌 | Pembrolizumab | （1）治疗失败时间<3个月；（2）基线与首次放射学评估之间靶病灶最大径之和增加≥50%；（3）基线与首次放射学评估之间已受累器官至少出现两个新病灶；（4）基线与首次放射学评估之间疾病扩散至新器官；（5）治疗前3个月内临床恶化，ECOG PS ≥ 2。标准1和5为必需。 | 8 | 8 | 高 | 16/154（10.4%）
Park等 | 2020 | 125（103/22） | R | 韩国 | 头颈部鳞状细胞癌 | 抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗 | TGK
post/TGK
pre ≥ 2 | 15 | 3 | 高 | 18/125（14.4%）
Sasaki A等 | 2019 | 62（45/17） | R | 日本 | 胃癌 | Nivolumab | TGK
post/TGK
pre ≥ 2；靶病灶总测量径之和增加>50% | 12 | 1 | 高 | 13/62（21%）
Schuiveling M等 | 2021 | 162（99/63） | R | 荷兰 | 黑色素瘤 | 抗PD-1、抗CTLA-4 | 治疗失败时间<2个月，肿瘤负荷倍增，治疗期间肿瘤生长速率增加两倍 | 2 | 0 | 高 | 2/162（1.2%）
Yildirim等 | 2022 | 121（85/36） | R | 土耳其 | 多种癌症 | Nivolumab、avelumab、pembrolizumab、atezolizumab | 依据RECIST进展且至少满足以下三项：治疗失败时间<2个月；基线与首次放射学评估之间靶病灶最大径之和增加≥50%；已受累器官至少出现两个新病灶；疾病扩散至新器官；治疗前2个月内临床恶化，ECOG体能状态下降≥2 | 17 | 3 | 高 | 20/121（16.5%）
Zhang等 | 2021 | 69（57/12） | R | 中国 | 肝细胞癌 | Nivolumab、pembrolizumab、camrelizumab | （1）TTF < 2个月；（2）首次评估时疾病进展且TGR增加>50%；（3）TGR
post/TGR
pre ≥ 2 | 9 | 1 | 高 | 10/69（14.5%）
注：HPD，hyperprogressive disease，超进展性疾病；NSCLC，non-small cell lung cancer，非小细胞肺癌；LC，lung cancer，肺癌；HCC，hepatocellular carcinoma，肝细胞癌；GC，gastrointestinal adenocarcinoma，胃肠道腺癌；R/M HNSCC，recurrent and/or metastatic head and neck squamous carcinoma，复发/转移性头颈部鳞状细胞癌；PD-1，programmed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，programmed death ligand 1，程序性死亡配体1；CTLA-4，cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，细胞毒性T淋巴细胞抗原4。
3.1.2 研究患者特征
本研究共纳入2291例病例，其中425例（14.5%）为HPD，1866例为非HPD。各研究中HPD的发生率范围为1.2%至41.0%。HPD患者中男性301例，女性124例。其中非小细胞肺癌229例，消化系统恶性肿瘤109例，黑色素瘤2例，头颈部肿瘤18例，其余为其他癌症（表1）。
3.1.3 纳入研究的设计类型特征
所有20项纳入研究均为回顾性研究。病例分为HPD组和非HPD组。在评估肿瘤生长动力学指标时，由于缺乏标准，各纳入研究中HPD的定义存在差异。本分析采用纳入研究中所报告的标准（表1）。在这些研究中，Petrova等采用了结合临床和放射学参数的标准。HPD不仅定义为肿瘤负荷显著增加，还包括远处器官新病灶的出现。值得注意的是，Kim等开展的研究中，肿瘤生长动力学（tumor growth kinetics，TGK）的定义有所不同。此外，Zhang等在Champiat等研究的基础上增加了两项额外要求：（1）治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）< 2个月；（2）首次评估时出现疾病进展，且肿瘤生长速率（tumor growth rate，TGR）增加超过50%。
3.2 接受免疫治疗的癌症患者中性别与超进展性疾病的关系
共有20项回顾性研究、涉及2291例接受免疫治疗的患者提供了性别与HPD发生率的数值数据。这些研究的OR值和95% CI被合并。在性别与HPD的荟萃分析中，男性和女性之间未观察到统计学显著差异（OR = 0.90；95% CI: 0.75–1.15；p = 0.41；I2 = 27%，p = 0.13）。根据肿瘤类型、纳入患者的地理区域和性别比例进行了亚组分析。
3.3 敏感性分析与发表偏倚
分析显示研究间异质性较低（I2 = 27%；p = 0.13）。因此，对所有纳入研究进行了敏感性分析。从荟萃分析中逐一排除每项研究以评估其对合并OR值的影响。敏感性分析结果显示，所有纳入研究均未显示潜在的发表偏倚。此外，使用Begg检验评估发表偏倚。漏斗图评估显示，研究在漏斗图两侧对称分布，表明无显著发表偏倚（p = 0.230）。
3.4 亚组分析
总体分析显示，性别与HPD风险之间无显著关联（OR = 0.90；95% CI: 0.71–1.15；I2 = 27%；p = 0.13），这支持了核心假设，即性别不应被视为ICIs治疗中HPD风险的决定性因素。然而，预先指定的亚组分析揭示了几个重要的效应修饰因素，包括地理区域、肿瘤类型、性别比例和治疗方式，所有这些都值得进一步研究。为进一步探讨异质性HPD诊断标准对合并结果的潜在影响，研究人员根据HPD定义对纳入研究进行了分层分析。20项纳入研究被分为三组：（1）纯TGR/TGK定义组（n = 6）；（2）纯RECIST 1.1定义组（n = 2）；（3）结合TGR/TGK与TTF和/或新病灶/临床恶化的复合定义组（n = 12）。
4 讨论
患者在免疫治疗后出现疾病加速进展，即肿瘤快速生长而非受到控制的现象，已被识别为HPD。迄今为止，不同研究中HPD的发生率从4%到29%不等，而本荟萃分析显示HPD总体发生率范围为1.2%至41.0%。HPD缺乏标准化定义及其预测性生物标志物仍然是一个挑战。已报道的免疫治疗期间HPD的发生可显著降低患者的总生存期。因此，早期识别HPD至关重要。多项研究报告了可能导致HPD高发生率的临床因素，包括低PD-L1表达水平、超过三个转移部位、升高的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）以及降低的血红蛋白（Hb）水平。除这些因素外，性别是一个常见的临床变量。Kanjanapan的研究发现女性患者中HPD发生率较高。然而，本分析结果显示，性别与HPD之间无统计学显著关联。此外，在不同地理区域和不同肿瘤类型中，均无法证明HPD存在显著性别差异。多种因素可能导致这些观察结果。
在HPD背景下，免疫应答的性别差异可能部分解释了为什么男性发生恶性肿瘤的风险更高，而女性更易患自身免疫性疾病。性别差异可能与遗传因素有关，因为女性细胞含有两条X染色体，而男性细胞含有一条X染色体和一条Y染色体。Chen等的最新研究首次揭示，肿瘤细胞中Y染色体的缺失（仅存在于男性细胞中）可通过损害抗原呈递促进免疫逃逸，从而使癌细胞逃避免疫系统的识别和清除。该研究从Y染色体丢失的角度阐明了男性更易发生癌症且预后更差的潜在机制。研究结果表明，癌症发病率性别差异的分子起源不仅涉及激素因素，还包括重要的遗传决定因素。研究人员更新了Zhao等先前进行的检索，仅纳入涉及免疫治疗的试验，并排除了缺乏性别特异性数据的试验，从而能够重点评估免疫治疗中性别与HPD的关系。尽管总体分析显示性别与HPD风险之间无显著关联，但不同肿瘤类型之间观察到显著的亚组差异（p = 0.005），提示肿瘤类型可能调节性别对HPD的影响。亚组分析显示，在不同性别比例范围内HPD发生率存在差异。具体而言，在性别比例1–2范围内，患者性别与HPD发生之间存在统计学显著关联（OR = 0.45；95% CI: 0.25–0.81；p < 0.32），女性患者HPD发生率较高。在Kanjanapan等的研究中，性别比例在1到2之间。值得注意的是，性别比例大于2的亚组研究数量远多于性别比例在1到2之间的亚组，这大大影响了合并效应量。此外，Petrova等、Aoki等和Kim等开展的三项研究采用了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，而Kanjanapan的研究采用了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与CTLA-4或其他ICIs联合治疗。一些研究表明，ICIs联合化疗的疗效在女性患者中优于男性患者。这是因为化疗能够提高女性的肿瘤突变负荷，从而增强癌细胞的抗原性。与男性相比，女性清除具有更高抗原性的肿瘤细胞的能力更强。Kanjanapan等研究中的肿瘤突变负荷作为未调整的潜在混杂因素，可能解释了女性患者HPD发生率较高的原因。根据治疗方案进行的亚组分析显示，在单药治疗亚组（OR = 0.86；95% CI: 0.65–1.15；p = 0.31；I2 = 17%）和联合治疗亚组（OR = 1.01；95% CI: 0.64–1.60；p = 0.95；I2 = 43%）中，性别与HPD风险之间均无显著关联。亚组差异检验不显著（p = 0.56，I2 = 0%），表明治疗类型并未显著改变性别与HPD风险之间的关联。尽管已有假设认为联合治疗可能放大性别特异性免疫应答差异——特别是通过化疗诱导的免疫调节或加入CTLA-4抑制剂——但本研究结果在HPD风险方面不支持这一假设。既往荟萃分析表明，免疫治疗联合化疗在不同癌种中为两性提供相似的生存获益（总生存期HR：男性0.76 vs. 女性0.78），提示化疗的加入并未实质性改变基于性别的治疗效果。然而，本分析中联合治疗亚组包含异质性方案，例如ICIs联合化疗或联合其他ICIs（如CTLA-4抑制剂），这可能导致了该亚组观察到的宽置信区间。此外，联合治疗亚组样本量相对较小，并且富集了特定肿瘤类型（如结直肠癌、食管癌），这些肿瘤类型本身可能影响HPD风险。因此，联合治疗亚组中表现出的缺乏关联应谨慎解读，未来需要更大样本量和同质治疗方案的研究来进一步评估性别、治疗类型与HPD风险之间的潜在交互作用。
5 局限性
本研究存在若干局限性。首先，所有20项纳入研究均为回顾性研究，限制了因果推断，并可能引入选择偏倚和信息偏倚。其次，各研究中HPD评估标准、肿瘤生长动力学指标和定义存在显著差异，可能阻碍结果合并，并可能引入选择和报告偏倚。这凸显了制定标准化HPD定义的迫切需要。第三，本分析依赖于未调整的比值比而非个体患者水平数据。研究人员无法控制关键混杂因素，包括肿瘤分期、免疫治疗线数、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和绝经状态。因此，观察到的效应量可能受到残余混杂的影响，研究结果应被视为产生假说而非验证性结论。第四，关键因素如女性患者的绝经状态、性别激素在免疫系统调节中的关键作用及其潜在治疗意义，值得在HPD背景下进一步考虑。最后，未来研究应纳入性别激素状态和免疫相关因素的全面数据，以进一步阐明性别与HPD风险之间的关系。进一步开展高质量、大规模、多中心研究是必要的。
6 结论
本研究结论认为，目前的荟萃分析没有提供足够证据支持患者性别与HPD风险之间存在显著关联。根据地理区域、肿瘤类型、性别比例、定义和治疗方式进行的亚组分析均重复了这些发现。
