基于FreeSurfer的long COVID与ME/CFS杏仁核亚区容积测量：临床与免疫学相关性

《Frontiers in Neurology》：FreeSurfer-based amygdala subfield volumetry in long COVID and ME/CFS: clinical and immunological correlations

　　

背景：长新冠（long COVID）和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）具有相似的致残症状，并被认为与边缘系统功能障碍有关。研究人员调查了杏仁核亚区体积，以识别疾病特异性的神经解剖学特征及其临床和免疫学相关性。

方法：研究人员前瞻性检查了27例长新冠患者、38例ME/CFS患者和47名健康对照（HCs）。使用高分辨率3-T MRI和FreeSurfer软件对杏仁核亚区进行分割。采用协方差分析进行组间比较，并评估与临床和免疫学指标（包括自身抗体、浆细胞、调节性T细胞（Tregs）和Eomesodermin阳性辅助性T细胞（Eomes⁺ Th cells））的偏相关。

结果：长新冠患者的右侧皮质核体积名义上大于健康对照（原始p = 0.040；Bonferroni校正p = 0.119），而ME/CFS患者左侧副板层核体积名义上更大（原始p = 0.048；Bonferroni校正p = 0.145）。在长新冠患者中，G蛋白偶联受体（GPCR）自身抗体与右侧内侧核体积名义上呈负相关。在ME/CFS患者中，功能状态与右侧基底核、右侧副板层核和右侧整个杏仁核名义上呈正相关，浆细胞与右侧皮质杏仁核过渡区名义上呈正相关。在校正多重比较后，组间差异和偏相关均不再显著。

结论：尽管没有发现经受多重比较校正的显著结果，探索性结果提示杏仁核相关的结构变异可能对长新冠和ME/CFS均有意义。未校正的名义组内模式在长新冠中集中于嗅觉相关杏仁核核团和GPCR自身抗体，在ME/CFS中集中于杏仁核结构、功能严重程度和浆细胞；然而，这些模式不支持组间差异的结论。这些观察结果产生假设，并不能确立疾病特异性机制。需要在更大的纵向和独立队列中进行预先指定的验证。

研究人员对长新冠（long COVID）和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的杏仁核亚区体积及其与临床和免疫指标的相关性进行了前瞻性研究。以下是对论文主体内容的解读。

研究背景方面，自COVID-19大流行以来，全球约13%的感染者出现归因于SARS-CoV-2的持续性躯体症状。长新冠与ME/CFS在临床表现上高度重叠，超过半数长新冠患者符合ME/CFS诊断标准，提示二者可能具有共同的病理生理基础。边缘系统（limbic system）参与情绪和自主神经调节，是神经影像研究的重要靶区。虽然已有研究在7-T场强下观察了长新冠和ME/CFS患者的海马亚区改变，但杏仁核（amygdala）作为应激反应和神经内分泌调节的关键结构，其亚区水平的变化尚未得到充分探索。整体杏仁核体积测量可能掩盖局部核团异常，而将杏仁核亚区形态学与外周免疫特征结合，可能有助于揭示两种疾病的神经解剖学联系和潜在机制。

研究人员开展了一项前瞻性观察研究，纳入27例长新冠患者、38例ME/CFS患者和47名年龄、性别匹配的健康对照（HCs）。通过高分辨率3-T磁共振成像和FreeSurfer自动分割技术，比较了三组间九个双侧杏仁核亚区及全杏仁核体积，并在每个患者组内探讨了这些体积与临床功能状态、GPCR自身抗体、浆细胞、调节性T细胞（Treg）及Eomesodermin阳性辅助性T细胞（Eomes⁺ Th）等指标的偏相关。结果未发现经受多重比较校正的显著组间差异或相关，但未校正的探索性结果提示杏仁核结构变异可能与两种疾病相关。该研究的意义在于，首次将杏仁核核团层面的形态学分析与外周免疫指标相整合，为后续大型纵向研究提供了假设生成的基础。

关键技术方法上，研究队列来自日本国家神经精神病学中心，2020年7月至2024年12月间前瞻性纳入。所有受试者在同一台3.0-T MRI（Achieva；Philips Medical Systems）上使用32通道头线圈采集T1加权MPRAGE图像，采用FreeSurfer 8.1.0的recon-all流水线和amygdala模块自动分割双侧杏仁核九个亚区，并由两名神经放射科医生核查。临床评估采用性能状态（PS，0–9分）评分；免疫学检测包括ELISA法定量β₁-、β₂-肾上腺素能受体自身抗体和M₃-、M₄-毒蕈碱受体自身抗体，以及流式细胞术检测浆细胞（PB，% B细胞）、Treg（% CD4⁺ T细胞）和Eomes⁺ Th（% CD4⁺ T细胞）。统计采用一般线性模型（固定因素：组别、性别；协变量：年龄、估计颅内体积eTIV），对20个双侧体积结果进行BH-FDR校正，组间两两比较用Bonferroni校正；组内相关性采用偏Spearman相关，同样进行BH-FDR校正。

研究结果部分包含三个小标题。在“人口统计学和临床特征”中，三组年龄和性别无显著差异；长新冠组病程（中位数0.58年）显著短于ME/CFS组（中位数5.0年），且长新冠组的浆细胞比例显著高于ME/CFS组（p=0.028），其余免疫指标和自身抗体滴度在两组间无显著差异。

在“杏仁核亚区体积的组间比较”中，三组间所有20个双侧亚区和全杏仁核体积的总体组效应均不显著（最小原始p=0.082）。未校正的两两比较显示，长新冠患者右侧皮质核体积名义上大于HCs（校正后p=0.119），ME/CFS患者左侧副板层核体积名义上大于HCs（校正后p=0.145），但均未通过Bonferroni校正，且长新冠与ME/CFS直接比较无显著差异。

在“与临床和免疫学变量的相关性分析”中，长新冠组β₁肾上腺素能受体自身抗体（ρ=?0.614，原始p=0.001）、β₂肾上腺素能受体自身抗体（ρ=?0.557，原始p=0.005）、M₃毒蕈碱受体自身抗体（ρ=?0.464，原始p=0.022）均与右侧内侧核体积名义负相关；ME/CFS组PS与右侧基底核（ρ=0.392）、右侧副板层核（ρ=0.407）和右侧全杏仁核（ρ=0.350）名义正相关，浆细胞比例与右侧皮质杏仁核过渡区（ρ=0.460）名义正相关。这些相关经FDR校正后均不显著。

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