慢性肾脏病患者血清尿酸变异性与短期死亡风险的关联：一项基于MIMIC-IV独立验证的回顾性队列研究

《Frontiers in Nutrition》：Serum uric acid variability and short-term mortality in chronic kidney disease: a retrospective cohort study with independent replication in MIMIC-IV

　　

摘要

背景：血清尿酸（serum uric acid, SUA）的个体内变异性可能反映临床不稳定性，但其与慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）结局的关联尚不明确。方法：本研究纳入来自九家医院联盟的10,556名电子健康记录（electronic health record, EHR）定义的CKD成人患者，且在365天基线窗口内至少进行过三次SUA测量。变异性主要通过变异系数（coefficient of variation, CV）量化；主要结局为全因死亡率，次要结局为复合肾脏终点和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）。Cox模型调整了人口统计学特征、合并症、基线实验室值、平均SUA、测量次数及用药情况。短期死亡关联的可重复性在MIMIC-IV中进行了评估。结果：中位随访时间为0.62年，期间发生649例死亡、676例肾脏事件和3,172例首次MACE。在完全调整模型中，较高的SUA CV与死亡风险相关（每增加1个标准差（standard deviation, SD）的风险比（hazard ratio, HR）为1.24，95%置信区间（confidence interval, CI）1.15–1.32；最高三分位数组与最低组相比HR为1.87，95% CI 1.50–2.33），而调整后的肾脏事件（HR 1.01，95% CI 0.93–1.10）和MACE（HR 1.02，95% CI 0.98–1.05）关联无统计学意义。所有死亡中，495例（76.3%）发生在90天内。在随访超过90天的6,784名参与者中进行的90天后标志性分析未观察到死亡关联（154例死亡；HR 1.02，95% CI 0.86–1.21）。在对SUA测量进行每日聚合以及额外调整降尿酸治疗、秋水仙碱和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂后，结果相似。在MIMIC-IV中（n = 5,350；90天内931例死亡），CV每增加1个SD的调整后HR为1.32（95% CI 1.26–1.38）。讨论：较高的SUA变异性与短期随访期间的死亡风险相关；死亡集中在90天内以及90天后标志性分析为零结果提示，该暴露可能主要标志着近期临床恶化，而非因果性或持久性的长期预后机制。

论文解读：血清尿酸变异性与慢性肾脏病短期死亡风险的关联

一、研究背景与问题

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）影响着全球超过10%的成年人，是过早死亡的主要原因之一，且多死于心血管原因。血清尿酸（serum uric acid, SUA）作为膳食和内源性嘌呤代谢的终产物，与高血压、内皮功能障碍、氧化应激、心血管事件和死亡相关。涉及超过100万名参与者的荟萃分析显示，SUA与心血管死亡率之间存在分级关联，且肾功能可改变这一关系。除了平均浓度外，生物标志物的个体内变异性可能捕捉生理或诊疗过程中的不稳定性。血压、糖化血红蛋白、血脂和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）的变异性已被证实与心血管和肾脏结局相关。SUA随肾功能、容量状态、饮食、饮酒、药物、炎症和并发疾病而变化。常规诊疗的电子健康记录（electronic health record, EHR）数据日益支持纵向生物标志物研究，但急性疾病和肾毒性暴露可能使实验室轨迹的解释复杂化。因此，连续SUA测量的变异性可能反映持久的风险表型，也可能反映急性临床恶化。目前，SUA变异性是否与CKD结局相关，以及相关的时间范围如何，仍不明确。为此，研究人员在EHR定义的CKD成人中，检验了连续SUA变异性与全因死亡率、肾脏疾病进展和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的关联，并描述了测量时机和缺失情况，评估了药物和结局定义相关的敏感性，检验了死亡关联是否在90天后持续存在，并在MIMIC-IV重症监护数据库中测试了短期信号的重复性。鉴于观察性设计和较短的随访时间，研究目标是估计关联而非因果效应或长期预测性能。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项回顾性队列研究，使用来自中国武汉中央医院牵头的九家医院联盟（武汉中央医院及八家合作医院）的结构化电子健康记录。纳入标准为年龄≥18岁、具有EHR定义的CKD且在包含索引日期在内的365天窗口内至少进行过三次SUA测量的成人；该窗口内最后一次SUA测量定义为索引日期。CKD的操作定义为：eGFR <90 mL/min/1.73 m²且具有可获得的肾损伤证据，或至少两次eGFR <60 mL/min/1.73 m²，或有CKD或慢性肾衰竭的结构化记录。在11,578名潜在合格患者中，排除1,011名随访不完整或缺少索引信息的患者和11名年龄小于18岁的患者，最终纳入10,556名参与者。SUA暴露使用365天基线窗口内所有可获得的SUA结果，主要变异性指标为变异系数（coefficient of variation, CV，即100×标准差/平均值），备选指标包括平均连续变异性（average successive variability, ASV）和独立于均值的变异性（variability independent of the mean, VIM）。主要结局为全因死亡率，次要结局为复合肾脏终点（肾衰竭或eGFR较基线下降至少40%）和首次MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭住院或心血管死亡）。协变量包括年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病、心力衰竭、记录的高尿酸血症诊断、既往卒中、慢性阻塞性肺疾病、高脂血症、基线eGFR（采用2021年CKD-EPI肌酐方程计算）、白蛋白、血红蛋白、葡萄糖、平均SUA、SUA测量次数以及他汀类、利尿剂、非甾体抗炎药和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的使用。统计方法包括Cox比例风险模型，模型1未调整，模型2调整年龄和性别，模型3调整所有协变量。此外进行了亚组分析、敏感性分析（包括每日聚合、额外药物调整、结局定义敏感性）和90天后标志性分析。独立重复队列为MIMIC-IV 3.1版（美国学术医疗中心的公开去标识化EHR数据库），纳入至少三次SUA测量的成人，结局为90天内全因死亡率，调整年龄、性别、平均SUA、测量次数和eGFR。

三、主要结果

（一）队列特征与SUA测量时机
10,556名参与者的平均年龄为67.7岁（标准差13.9），56.8%为男性，50.0%患有糖尿病，78.9%患有高血压。基线eGFR平均为71.8 mL/min/1.73 m²（标准差27.0），其中3,678名（34.8%）患者eGFR <60 mL/min/1.73 m²。SUA测量次数中位数为5次（四分位距3–8），从首次到最后一次SUA测量的中位跨度为231天，同一患者连续不同测量日期之间的中位间隔为26天。24.5%的参与者存在同日重复测量值。最高CV三分位数组的患者年龄更大、测量次数更多，且心力衰竭、记录的高尿酸血症和慢性阻塞性肺疾病患病率更高，白蛋白和血红蛋白水平更低。

（二）SUA变异性与全因死亡率
中位随访时间为0.62年，共发生649例死亡，其中CV三分位数组1、2、3分别发生121、188和340例。未经调整的Kaplan–Meier曲线显示三分位数组间显著分离（log-rank p<0.001）。在完全调整模型（模型3）中，CV每增加1个标准差的HR为1.24（95% CI 1.15–1.32），最高三分位数组与最低组相比HR为1.87（95% CI 1.50–2.33），趋势检验p<0.001。ASV和VIM指标产生相似估计。限制性立方样条显示非线性关系，风险主要在中位CV以上增加。全局Schoenfeld残差检验显示非比例性，但暴露特异性CV与log时间的交互作用不显著。

（三）死亡时间与反向因果关系
死亡发生在索引日期后的中位时间为4天，58.9%的死亡发生在7天内，71.0%发生在30天内，76.3%发生在90天内。在随访超过90天的6,784名参与者中进行的90天后标志性分析共发生154例死亡，CV每增加1个标准差的HR为1.02（95% CI 0.86–1.21），关联未再观察到。这一时间分布和标志性分析零结果提示反向因果关系，即SUA变异性可能主要标志着近期临床恶化。

（四）次要结局
复合肾脏终点共发生676例（6.4%）。未经调整的曲线在三分位数组间有分离，但调整后的关联无统计学意义（CV每增加1个标准差HR为1.01，95% CI 0.93–1.10）。当要求后续eGFR在至少28天或90天后仍保持较基线下降至少40%时，肾脏事件数分别减少至284和217，调整后HR均为0.89，仍无统计学意义。MACE共发生3,172例（30.0%），中位发生时间为6天，77.3%发生在90天内。调整后CV与MACE的关联为null（每增加1个标准差HR为1.02，95% CI 0.98–1.05）。

（五）亚组与敏感性分析
死亡关联在多个高风险亚组中均存在，且在eGFR <60 mL/min/1.73 m²的患者中强于eGFR较高的患者（HR 1.34 vs. 1.09，交互p=0.02）。完整病例分析、额外血压调整、要求至少4或5次测量、缩尾CV等敏感性分析结果相似。每日聚合后HR为1.22（95% CI 1.14–1.31）。额外调整降尿酸治疗、秋水仙碱和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂后，HR为1.25（95% CI 1.17–1.34）。

（六）MIMIC-IV独立重复
MIMIC-IV分析纳入5,350名重症成人，其中931例在90天内死亡。CV中位数与武汉队列相似（18.1% vs. 18.5%）。调整后CV每增加1个标准差的HR为1.32（95% CI 1.26–1.38），最高与最低三分位数组相比HR为2.22（95% CI 1.85–2.67）。这证明了短期关联在重症监护人群中的可重复性，但不代表可在其他门诊CKD人群中推广。

四、讨论与结论

讨论部分指出，在这项九家医院联盟的EHR定义CKD成人队列中，连续SUA测量的较大变异性与多变量调整后的全因死亡率相关，该关联对替代变异性指标、同日聚合、更严格的测量标准和额外药物调整均稳健。然而，中位随访时间仅0.62年、超过四分之三的死亡发生在90天内、90天后标志性分析未观察到关联，这三点均在很大程度上限制了因果解释。SUA变异性应主要被视为近期临床不稳定的标志物，而非因果机制或长期预后的持久因素。既往研究将SUA变异性与2型糖尿病的心血管事件及工作人群的冠心病和全因死亡相关联，而该研究将变异性文献扩展至医院为基础的CKD队列，但强调时机至关重要。该时间模式与反向因果关系相符，因为急性疾病、失代偿性心力衰竭或肾病、容量状态改变、炎症、摄入减少、治疗变化和临终关怀均可同时改变尿酸生成或肾脏处理并增加短期死亡风险。药物使用可能是变异的另一来源，但调整后结果基本不变。肾脏复合终点和MACE的调整后关联为null，可能受到短期随访、过早死亡竞争风险和非致死事件低估的影响。MIMIC-IV的结果加强了短期关联在重症疾病反复测量SUA情境下的可重复性，但不能视为在门诊CKD队列中的验证。研究优势包括大型多中心样本、多种变异性指标、明确分析测量时机、多项药物和暴露定义敏感性、评估三种临床结局以及在MIMIC-IV中的独立重复。局限性包括回顾性医院为基础的设计、EHR表型定义CKD可能存在的误分类、要求重复SUA检测产生的选择偏倚、测量间隔不规则、结局判定为算法方式而非手动裁定、处方记录无法确定依从性、中位随访时间短以及残余混杂和反向因果可能性。结论为：在EHR定义的CKD成人中，连续SUA测量的较大变异性与短期随访期间的死亡率相关，且该短期关联在MIMIC-IV中得到重复。由于死亡集中在90天内且90天后标志性分析未观察到关联，SUA变异性可能是近期临床恶化的标志物，而非因果或持久长期预后机制的证据；肾脏进展和MACE的调整后关联为null。