《Frontiers in Neurology》：Integrative multimodal framework combining undercarboxylated osteocalcin and medial prefrontal cortex morphometry for prediction of cognitive decline in osteoporosis: a machine learning study
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目的：本研究探讨年龄相关性骨质疏松症（osteoporosis, OP）与认知衰退之间的机制联系，重点关注未羧化骨钙素（undercarboxylated osteocalcin, ucOC）——骨钙素中具有生物活性的形式——的神经保护作用及其对脑结构完整性和
目的：本研究探讨年龄相关性骨质疏松症（osteoporosis, OP）与认知衰退之间的机制联系，重点关注未羧化骨钙素（undercarboxylated osteocalcin, ucOC）——骨钙素中具有生物活性的形式——的神经保护作用及其对脑结构完整性和认知表现的影响。研究人员进一步探索整合神经影像特征和机器学习算法构建预测模型的转化潜力，以早期识别OP患者的认知恶化。方法：研究人员在两个独立数据集中进行了全面的基于体素的形态测量（voxel-based morphometry, VBM）分析。对OP患者与健康对照进行体素水平比较，以刻画灰质体积（grey matter volume, GMV）改变。随后采用相关分析和中介分析阐明血清ucOC水平、GMV与认知功能之间的关系。在数据集1中，表现出显著中介效应的脑区被确定为ucOC相关神经影像生物标志物，其GMV值作为固定特征，用于在独立数据集2中开发机器学习模型以预测OP患者1年认知衰退，并通过无泄漏留一交叉验证程序进行评估。结果：OP患者的蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分显著较低，且相对于健康对照，其内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）GMV减少。值得注意的是，血清ucOC（而非羧化骨钙素（carboxylated osteocalcin, cOC））在OP患者中与MoCA评分和mPFC GMV均呈显著正相关。中介分析进一步证实mPFC GMV在统计学上中介了ucOC与认知功能之间的关系。整合mPFC GMV的机器学习模型在数据集2的无泄漏验证中取得了良好的判别性能（XGBoost：AUC＝0.84，95% CI [0.79, 0.88]），可将1年随访期内具有认知衰退高风险的OP患者进行分类。结论：本研究确立未羧化骨钙素（ucOC）作为骨质疏松症中认知弹性的机制相关循环生物标志物，并确定内侧前额叶皮层灰质体积（mPFC GMV）作为其结构神经影像相关指标。重要的是，XGBoost为1年认知衰退风险提供了一个有前景的预测框架，并取得了良好的判别准确性。
骨质疏松症（osteoporosis, OP）是一种以骨密度进行性下降和骨微结构退化为特征的慢性骨骼疾病，显著增加骨折风险，并给全球医疗系统带来沉重负担。随着老龄化进程，OP患病率不断上升。流行病学证据显示OP与痴呆、阿尔茨海默病等神经退行性疾病存在共病关系，提示骨骼与认知功能之间存在共享病理生理机制，例如慢性低度炎症、氧化应激、雌激素缺乏和血管生成异常。脑-骨轴（brain-bone axis）假设提出，骨源性分泌蛋白可穿过血脑屏障并调节神经活动。在众多骨源性因子中，未羧化骨钙素（undercarboxylated osteocalcin, ucOC）是骨钙素中具有生物活性的形式，可在骨吸收时释放入血并进入脑内，结合神经元Gpr158受体，参与调节5-羟色胺、多巴胺和γ-氨基丁酸的合成；而羧化骨钙素（carboxylated osteocalcin, cOC）主要留在骨基质中，神经活性有限。然而，目前临床上缺乏能够早期识别OP患者认知衰退风险的可靠标志物。为此，研究人员开展了一项整合血清ucOC、结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和机器学习算法的多模态研究。
研究采用两个独立数据集，均来自中日友好医院。Dataset 1为特征发现集，含63例OP患者和60例健康对照；Dataset 2为独立验证与建模集，含32例OP患者和31例健康对照。研究人员在Dataset 1中开展基于体素的形态测量（voxel-based morphometry, VBM），比较OP患者与健康对照的灰质体积（grey matter volume, GMV）差异；同时采用ELISA法检测血清ucOC和cOC水平，并通过相关分析和中介分析明确ucOC、GMV与认知功能（采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）测量）之间的关系。以发现集中具有显著中介效应的脑区——内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的GMV作为固定特征，在Dataset 2中训练逻辑回归、支持向量机、K近邻、XGBoost和CatBoost五种分类器，采用无泄漏的留一交叉验证（leave-one-out cross-validation, LOOCV）预测OP患者1年内认知衰退（MoCA下降≥4分）风险。
结果方面：人口统计学数据显示，两个数据集中OP组与健康对照组在年龄和受教育年限上匹配，OP组骨密度显著低于对照组。临床评估发现，Dataset 1中OP患者的基线MoCA评分及血清ucOC、cOC水平均显著低于健康对照；在1年随访中，两个数据集的OP患者MoCA评分均出现进一步下降。相关分析显示，在OP患者中血清ucOC与MoCA评分呈正相关（R=0.43, p<0.001），而cOC与MoCA无显著相关；健康对照组中未发现ucOC或cOC与认知的相关性。VBM分析显示，与健康对照相比，OP患者在发现集表现为mPFC、楔前叶和额中回GMV显著降低，距状裂周回GMV升高；验证集重复验证了mPFC和楔前叶的GMV降低。在OP患者中，mPFC GMV与基线MoCA评分（R=0.47, p<0.001）及血清ucOC（R=0.48, p<0.001）均呈正相关，而与cOC无关（R=0.23, p=0.06）。中介分析进一步证实，mPFC GMV在统计学上中介了ucOC与MoCA评分之间的关系（间接效应=0.20，95% bootstrap CI 0.08–0.54），且因果关系方向显著影响所观察到的效应。机器学习预测方面，以mPFC GMV为特征的模型中，XGBoost取得了最高的AUC（0.84，95% CI 0.79–0.88），优于支持向量机（0.81）、K近邻（0.77）、CatBoost（0.73）和逻辑回归（0.69）；决策曲线分析表明XGBoost在临床相关阈值下具有最高净获益。
讨论部分指出，本研究证实ucOC（而非cOC）是骨脑轴中发挥神经保护作用的关键循环因子，mPFC GMV是其作用于认知的结构影像学相关物。多模态整合框架同时纳入了外周分子标志物和中枢结构影像标志物，能够捕捉非线性的复杂交互关系，为OP患者的个体化风险分层提供了新工具。局限性包括：仅分析结构影像，未纳入功能影像指标（如低频振幅、局部一致性）；未检测其他骨源性蛋白；未对mPFC亚区进行细致分析
