《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The developmental remodeling front: resorptive cell–vascular coupling at the chondro-osseous junction
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软骨-骨交界处通常被描述为软骨被移除和骨被沉积的部位，但这一序列并不能解释基质拓扑如何被传递为初级小梁结构。本综述将该交界处界定为一个发育性重塑前沿，在此处，软骨来源信号、内皮推进、基质处理细胞状态、临时支架保留和骨样组织沉积在空间和时间上重叠。小鼠扰动研究支
软骨-骨交界处通常被描述为软骨被移除和骨被沉积的部位，但这一序列并不能解释基质拓扑如何被传递为初级小梁结构。本综述将该交界处界定为一个发育性重塑前沿，在此处，软骨来源信号、内皮推进、基质处理细胞状态、临时支架保留和骨样组织沉积在空间和时间上重叠。小鼠扰动研究支持血管内皮生长因子A（VEGF-A）依赖性进入、内皮基质金属蛋白酶9（MMP-9）介导的软骨处理、内皮Delta样配体4（Dll4）–Notch对间充质隔裂细胞（septoclast）的支持，以及内皮与破骨细胞谱系细胞之间状态特异性相互作用。最新证据进一步表明，支持破骨细胞的核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）来源在发育过程中发生改变，且肥大软骨细胞Piezo1调节局部RANKL/骨保护素（OPG）平衡，这反对单一、阶段不变来源模型。然而，现有证据尚未量化内皮与隔裂细胞的相对蛋白水解贡献，也未证明它们的时间安排直接决定三维小梁拓扑。骨硬化症、低磷血症性佝偻病和胶原X型软骨发育不良说明了相似的软骨滞留表型如何源于不同的起始区室。决定性检验将需要相互的、时间受限的扰动、活性分辨成像、解剖匹配的三维重建以及平行相邻层拯救。因此，重塑前沿框架作为一种因果定位模型和一组可证伪预测，而非单一既定通路。
1 引言
发育性骨骼形态发生与出生后重塑并非完全分离。长骨发育中，肥大软骨矿化并被选择性移除，血管侵入，骨在软骨-骨交界处沉积。该综述将这一交界处定义为发育性重塑前沿，主要范围包括小鼠长骨初级骨化中心形成至出生后生长板重塑；人类组织学用于建立解剖与疾病相关性，骨折修复、成人骨重塑等非发育情境仅作为机制类比。
2 发育性重塑前沿是基质定义的多细胞界面
2.1 基质拓扑设定结构问题
矿化集中于纵向柱间隔，横隔矿化较少；毛细血管进入时横隔被打开，纵向钙化软骨核保留并被骨样组织覆盖，初级小梁因此是软骨-骨复合结构。基质移除是选择性的，生理性保留与病理性滞留的区别在于软骨核的残余量、纵向取向、连接性和持续时间。
2.2 多核吸收细胞占据破骨细胞谱系内的矿化基质状态
多核、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性细胞与骨吸收破骨细胞共享主要分子机制，与矿化软骨相对时可称为软骨细胞，但不代表独立谱系。RANK缺陷胚胎中骨髓腔形成仍能进行但延迟且结构异常，表明破骨细胞谱系促进而非唯一执行腔隙形成。
2.3 隔裂细胞定义一种间充质、血管相关的软骨处理状态
隔裂细胞为单核细胞，表达脂肪酸结合蛋白5（FABP5）和血管周围标志物，位于内皮芽旁，Pdgfrb谱系示踪显示其为间充质来源而非造血来源，细胞含软骨来源物质并表达蛋白酶程序。其定义需结合间充质谱系、内皮旁定位、软骨物质摄取和软骨处理程序。
2.4 肥大软骨是活跃细胞区室和成骨后裔来源
肥大软骨细胞构建并矿化基质、提供局部调节信号；小鼠谱系示踪显示其可产生跨过软骨-骨边界进入成骨谱系的后裔。骨样组织沉积可能由血管周围成骨祖细胞和软骨细胞来源后裔共同完成，但二者的空间定位机制未明。
2.5 非破骨细胞巨噬细胞扩展前沿的细胞边界
骨巨噬细胞为单核吞噬细胞，可能参与凋亡细胞清除、成骨支持和血管功能；但宽泛的髓系标记无法将其与破骨细胞前体及血管相关破骨细胞状态区分。
3 定向扰动揭示分割的吸收-血管回路
3.1 肥大软骨及其基质建立VEGF依赖性进入模块
血管内皮生长因子A（VEGF-A）是血管进入的上游信号；可溶性VEGF受体阻断可逆地抑制毛细血管侵入、破软骨细胞招募和软骨移除。Hspg2缺乏时Vegfa表达增加但血管侵入失败，软骨特异性串珠素（perlecan）恢复可拯救生长板血管化，表明基质呈递决定VEGF信号的空间有效性。
3.2 破骨细胞支持通过发育性中继RANKL/OPG系统分布
RANKL来源随发育改变：胎儿初级骨化中心形成期间CD55
+CD90
+界面间充质细胞支持早期破骨细胞生成，后期由瘦素受体（LepR）阳性骨髓基质细胞接管。肥大软骨细胞Runx2缺失降低RANKL/OPG比值、减少TRAP阳性软骨细胞并导致软骨滞留；肥大软骨细胞Piezo1缺失增加破骨细胞并改变局部RANKL/OPG平衡，提示机械敏感调节。
3.3 基质蛋白水解是分布式的，但其定量分配仍未解决
Mmp9缺失延迟血管化和骨化；内皮特异性Mmp9缺失直接损害软骨处理和生长板重塑，并改变血管方向及骨形态。隔裂细胞表达MMP-9、MMP-13、MMP-14和组织蛋白酶B，ETS1调控Ctsb和Mmp13。内皮与隔裂细胞的相对蛋白水解贡献尚未量化。
3.4 内皮具有指导性，其相互作用伙伴具有细胞状态特异性
内皮Notch信号支持骨祖细胞丰度、小梁形成和软骨成熟；内皮Dll4维持FABP5阳性隔裂细胞状态；内皮RANKL–RANK信号支持非骨吸收的血管相关破骨细胞，后者调节H型血管吻合。来源于成人骨重塑的PDGF-BB反向信号仅作为机制类比，不能直接外推至发育前沿。
3.5 局部生物力学可能门控生化耦联的位置和时序
局部应力可能通过改变基质中VEGF呈递、肥大软骨细胞Piezo1依赖的RANKL/OPG调节以及内皮Notch活性来改变信号通路阈值。青春期负荷经骨细胞PIEZO1–FAM20C–DMP1信号抑制VEGFR2、降低MMP-9并促进H型血管向L型转化，但胚胎或出生早期前沿的直接力学证据仍缺乏。
4 耦联动力学而非单独吸收塑造初级小梁结构
4.1 正常初级小梁通过定时基质交接产生
横隔被选择性打开，纵隔保留为骨沉积核心，随后血管占据和骨样覆盖发生。尚无实验在同一基质元素上登记基质丢失、血管占据、骨样覆盖和最终连接性，“定时交接”仍属整合性假说。
4.2 延迟吸收根据血管进入产生不同效果
VEGF阻断或串珠素缺乏时，血管进入失败，软骨滞留且缺乏骨髓和骨小梁；肥大软骨细胞Runx2缺失时软骨滞留但成年骨量增加且力学减弱；Ae2缺失产生宽大软骨板和狭窄髓腔。软骨滞留并非均匀的支架增加。
4.3 支架过早丢失的风险仍未充分检验
骨保护素缺乏加速骨折修复中软骨吸收但未造成结构损害；Col9a1缺失显示过早血管和破骨细胞侵入伴随股骨头解剖异常，但属于次级骨化中心且多因素混合。尚无证据证明软骨细胞介导的过早移除单独改变初级小梁几何。
4.4 早期结构错误可被纠正，但代偿有限
Mmp9缺失小鼠后期大体骨骼外观可恢复，VEGF阻断停止后血管化和软骨吸收恢复，op/op小鼠经巨噬细胞集落刺激因子补充可移除异常小梁。但大体恢复不等于微结构、材料组成和力学性能正常，Col9a1模型提示空间受限的骨化中心可发生持续形态改变。
5 骨骼疾病揭示重塑前沿的不同失败模式
5.1 骨硬化症分离分化信号与细胞内在执行
TNFRSF11A（RANK）缺陷为破骨细胞贫乏型，造血干细胞移植后可获得供者植入，但队列小且随访不均；TCIRG1、CLCN7、OSTM1、SNX10、PLEKHM1相关缺陷为破骨细胞丰富但功能无效。骨密度或TRAP阳性细胞丰度不能证明有效重塑。
5.2 低磷血症性佝偻病起始于局部吸收回路的上游
Hyp小鼠因PHEX缺陷和成纤维细胞生长因子23（FGF23）介导的磷流失形成系统性矿化和内分泌异常，软骨滞留伴随破骨细胞数量减少和MMP-9分布改变。磷酸盐补充和1,25-二羟维生素D治疗可改善多种骨骼结局，但属多区室干预，不能定位局部耦联缺陷。
5.3 特定胶原X蛋白稳态模型从软骨细胞传播
