《Frontiers in Nutrition》：Inflammatory, antioxidant, and gut microbiota–related dietary indices and gastric cancer risk: a case–control study
编辑推荐：
研究背景：膳食模式可能通过炎症、氧化应激、肠道通透性和肠道微生物群相关途径影响胃癌发生。然而，在胃癌研究中同时评估炎症、抗氧化和微生物群导向的膳食指数以及多种生物标志物的综合研究仍然有限。方法：本项病例对照研究纳入960名成年受试者，包括480名经组织学确
研究背景：膳食模式可能通过炎症、氧化应激、肠道通透性和肠道微生物群相关途径影响胃癌发生。然而，在胃癌研究中同时评估炎症、抗氧化和微生物群导向的膳食指数以及多种生物标志物的综合研究仍然有限。方法：本项病例对照研究纳入960名成年受试者，包括480名经组织学确诊的胃癌患者和480名对照参与者。膳食摄入采用经过验证的食物频率问卷进行评估。研究人员计算了膳食炎症指数（Dietary Inflammatory Index, DII）、复合膳食抗氧化指数（Composite Dietary Antioxidant Index, CDAI）和肠道微生物群膳食指数（Dietary Index for Gut Microbiota, DI-GM），并将其分为三分位数。研究人员采用标准化实验室方法检测了炎症、氧化应激、肠道通透性和微生物群相关生物标志物。采用多变量logistic回归分析评估膳食指数与胃癌风险之间的关联。结果：与对照组相比，胃癌患者的DII评分显著较高，而CDAI和DI-GM评分显著较低（均p < 0.001）。在完全校正模型中，DII最高三分位数的参与者患胃癌的比值比显著升高（OR: 6.21; 95% CI: 4.39–8.79），而较高的CDAI（OR: 0.20; 95% CI: 0.14–0.28）和DI-GM（OR: 0.25; 95% CI: 0.18–0.35）与疾病风险呈负相关（均P趋势 < 0.001）。DII与炎症和氧化应激生物标志物（包括CRP、TNF-α、MDA、连蛋白（zonulin）和NLR）呈正相关。然而，不同膳食指数三分位数之间的生物标志物差异总体较小。在胃癌病例中，DI-GM三分位数与连蛋白浓度显著相关。ROC分析显示，DII（AUC: 0.712）、CDAI（AUC: 0.688）和DI-GM（AUC: 0.631）具有中等区分效能。结论：总之，促炎性膳食模式与胃癌较高的发生几率相关，而富含抗氧化剂或支持肠道微生物群的膳食则显示负相关。这些关联伴随着炎症、氧化应激、肠道通透性和微生物代谢相关生物标志物的差异。然而，由于病例对照研究设计的限制，无法推断因果关系，研究结果应被视为关联性而非因果性。
**论文解读**
**一、研究背景与现存问题**
胃癌（gastric cancer）是全球范围内癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一，在发展中国家和转型国家中构成沉重的公共卫生负担。尽管诊断技术和治疗策略不断进步，但由于相当比例的患者确诊时已处于晚期，预后仍然较差。胃癌发生是一个多因素、生物学复杂的级联过程，涉及遗传易感性、慢性炎症、微生物感染、环境暴露、氧化应激和膳食习惯之间的相互作用。在可改变的危险因素中，营养因素日益受到关注，因为膳食模式可能直接影响炎症信号、黏膜完整性、氧化平衡、微生物组成和肿瘤进展。
现有研究表明，以深加工食品、精制碳水化合物、饱和脂肪、盐腌食品和超加工产品摄入量高为特征的促炎性膳食模式，可能通过激活炎症和氧化应激通路促进胃黏膜损伤和癌变。相反，富含水果、蔬菜、全谷物、抗氧化剂、膳食纤维和多酚的膳食可能通过减少氧化应激、改善免疫调节和支持肠道微生物稳态发挥保护作用。然而，评估单一营养素可能不能充分反映日常膳食摄入的复杂性，因此综合膳食指数越来越多地被用于表征膳食的累积生物学效应。
目前已开发出几种用于量化膳食不同维度的综合指数。膳食炎症指数（Dietary Inflammatory Index, DII）是量化膳食炎症潜力的经验证工具，DII评分越高代表膳食模式越偏向促炎性。复合膳食抗氧化指数（Composite Dietary Antioxidant Index, CDAI）反映来自主要膳食抗氧化剂（如维生素和微量矿物质）的累积抗氧化摄入量，可代表日常膳食的抗氧化能力。肠道微生物群膳食指数（Dietary Index for Gut Microbiota, DI-GM）是近期开发的用于评估与有利微生物组成和微生物代谢活性相关的膳食模式的工具。
然而，现有文献仍存在重要空白。首先，大多数既往胃癌研究分别评估了炎症性膳食模式或抗氧化剂摄入量，而关于肠道微生物群相关膳食指数的证据仍非常有限。其次，极少有研究在同一胃癌人群中同时考察炎症、抗氧化和微生物群导向的膳食指数，并同时检测全面的炎症、氧化应激、肠道通透性和微生物生物标志物谱。最后，关于这些关联是否因肿瘤特征（如组织学亚型、解剖部位、TNM分期或转移状态）而异的证据仍然稀缺且不一致。在此背景下，研究人员开展了本项病例对照研究，旨在全面探讨DII、CDAI和DI-GM与成人胃癌风险的关联，同时评估这些膳食指数与广泛的炎症、氧化应激、肠道通透性、营养和微生物群相关生物标志物的关系。
**二、主要关键技术与方法概述**
本研究为病例对照设计，共纳入960名参与者，包括480名经组织学确诊的胃癌患者和480名无恶性肿瘤史的对照参与者。病例来自三级转诊医院和肿瘤中心，对照来自同一地理区域的社区招募和门诊诊所。膳食摄入采用经验证的食物频率问卷（food frequency questionnaire, FFQ）进行回顾性评估。DII、CDAI和DI-GM根据标准化方法计算并分为三分位数。研究人员采集空腹静脉血样本，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）和比色法检测了一系列生物标志物，包括C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）、总抗氧化能力（total antioxidant capacity, TAC）、8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-OHdG）、连蛋白（zonulin）、脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein, LBP）、氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）和粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin）。统计分析采用多变量logistic回归、Pearson相关分析、LASSO回归（least absolute shrinkage and selection operator）和受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）分析。
**三、主要研究结果**
*（1）参与者特征与膳食摄入*
胃癌病例与对照在年龄、性别、婚姻状况、教育水平、社会经济地位、吸烟史、饮酒量、体力活动、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）使用、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）/H
2受体拮抗剂（H
2 blocker）使用、体重指数、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染、胃癌家族史和总能量摄入方面无显著差异。胃癌患者的DII评分显著高于对照组（2.66 ± 2.01 vs. 1.06 ± 2.04, p < 0.001），而CDAI评分（15.08 ± 4.74 vs. 18.24 ± 4.49）和DI-GM评分（5.01 ± 2.53 vs. 6.93 ± 2.97）显著低于对照组（均p < 0.001）。此外，病例的超加工食品（NOVA分类系统）评分显著更高，油炸/烟熏食品制备方式更为常见。
*（2）生物标志物与膳食指数三分位数的关系*
胃癌患者的CRP、IL-6、TNF-α、NLR、MDA和连蛋白水平显著高于对照组，TAC显著低于对照组（均p < 0.001）。在对照参与者中，DII三分位数与较低的IL-6浓度相关（p = 0.011），而其他生物标志物在DII三分位数间无显著差异。在CDAI和DI-GM三分位数中，大多数生物标志物未显示显著趋势。在胃癌病例中，DI-GM三分位数与连蛋白浓度名义上相关（p = 0.021），但经过Benjamini-Hochberg假发现率（false discovery rate, FDR）校正后，该关联不再具有统计学显著性。总体而言，生物标志物在不同膳食指数类别间的差异较为温和，相关分析结果应被视为探索性和假设生成性的。
*（3）膳食指数与胃癌风险的多变量关联*
在完全校正模型（校正年龄、性别、BMI、吸烟包年、饮酒量、体力活动、H. pylori感染状态、总能量摄入、教育水平、PPI/H
2受体拮抗剂使用、社会经济地位和胃癌家族史）中，DII最高三分位数与最低三分位数相比，胃癌发生几率增加超过六倍（OR: 6.21, 95% CI: 4.39–8.79; P
趋势 < 0.001）。相反，CDAI最高三分位数与胃癌风险降低约80%相关（OR: 0.20, 95% CI: 0.14–0.28），DI-GM最高三分位数与胃癌风险降低75%相关（OR: 0.25, 95% CI: 0.18–0.35）。在排除因胃肠道症状可能改变膳食的参与者后的敏感性分析中，关联的方向和幅度与主要分析结果一致。
*（4）相关性、LASSO回归与ROC分析*
Pearson相关分析显示，DII与CRP（r = 0.15）、IL-6（r = 0.07）、TNF-α（r = 0.12）、MDA（r = 0.12）、连蛋白（r = 0.12）和NLR（r = 0.14）呈正相关。CDAI和DI-GM与炎症标志物呈负相关。LASSO回归识别出对胃癌区分贡献最强的变量，包括CRP（系数 = 1.453）、IL-6（1.052）、TNF-α（0.874）、连蛋白（0.843）、DII（0.837）、NLR（0.805）和MDA（0.722），而CDAI（?0.670）、DI-GM（?0.773）和TAC（?0.724）显示负系数。ROC分析显示，DII的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.712（95% CI: 0.680–0.744），CDAI为0.688（95% CI: 0.655–0.722），DI-GM为0.631（95% CI: 0.596–0.666），表明这些膳食指数具有中等区分效能，但单独用于临床诊断或个体风险预测尚不足够。
*（5）按肿瘤特征分层的亚组分析*
分层分析显示，较高DII评分在各组织学亚型（肠型、弥漫型和混合型）、解剖部位（贲门和非贲门）、TNM分期和转移状态中均与较高的胃癌风险一致相关，其中在IV期疾病中关联最强（OR: 3.49, 95% CI: 2.17–5.61）。较高的CDAI和DI-GM评分在大多数肿瘤分层中一致显示负相关，在弥漫型肿瘤、晚期疾病和转移性癌症中负相关趋势更为明显。交互作用分析未显示统计学显著性（均P
交互 > 0.05），表明膳食指数与胃癌风险的关联在不同肿瘤特征中总体一致。
**四、讨论总结与研究结论**
本项大规模病例对照研究首次在单一胃癌人群中同时评估了DII、CDAI和DI-GM三种膳食指数，并结合炎症、氧化应激、肠道通透性和微生物群相关生物标志物进行了多维度分析。研究结果表明，促炎性膳食模式与胃癌较高发生几率相关，而富含抗氧化剂或支持肠道微生物群的膳食模式与胃癌风险呈负相关，且这些关联在校正多种混杂因素后仍保持稳健。
生物标志物分析为膳食与胃癌之间的潜在生物学途径提供了机制性见解。DII与CRP、IL-6、TNF-α、MDA、连蛋白和NLR的正相关支持了炎症性膳食可能促进全身免疫激活、氧化损伤和肠道屏障功能障碍的假设。DI-GM与连蛋白的关联则提示肠道微生物相关膳食模式可能通过调节肠道通透性影响胃癌病理生理过程。然而，由于生物标志物差异在三分位数间总体温和，且经FDR校正后未达统计学显著性，这些生物标志物发现应被视为探索性和假设生成性的，而非确证性证据。本研究的主要确证性结论是三种膳食指数与胃癌风险之间的稳健关联。
分层分析表明，膳食指数与胃癌的关联在不同组织学亚型、解剖部位、TNM分期和转移状态中总体一致，提示炎症性、抗氧化和微生物群相关的膳食机制可能广泛影响胃癌发生，而非仅限于特定肿瘤表型。晚期和转移性疾病中更强的关联可能提示不利膳食暴露与更具侵袭性的疾病表型相关。
在局限性方面，病例对照设计无法排除反向因果关系的可能性；尽管通过FFQ评估症状出现前的膳食习惯并进行了敏感性分析，残留偏差仍可能存在。此外，膳食摄入的回顾性评估受回忆偏倚影响，直接肠道微生物组测序（如16S rRNA或鸟枪法宏基因组学）的缺乏限制了微生物组成的直接表征，研究人群来自有限的地理区域可能降低对具有不同膳食习惯和遗传背景人群的普适性。
研究结论：总体而言，本研究发现提示促炎性膳食模式与胃癌较高发生几率相关，而富含抗氧化剂和支持微生物群的膳食模式显示负相关。这些关联可能涉及全身性炎症、氧化应激、肠道通透性和微生物代谢产物调控等多个相互关联的生物学途径。由于病例对照设计的限制，无法排除反向因果关系的可能性，研究结果应被视为关联性而非因果性。未来需要开展前瞻性队列研究（结合重复膳食评估、直接肠道微生物组测序、代谢组学分析和机制研究）来阐明因果途径，并确定针对性膳食干预能否有益地调节涉及胃癌发生的炎症和微生物相关通路。
