《Frontiers in Oncology》：Completion of ≥6 cycles of adjuvant temozolomide is the strongest modifiable prognostic factor in glioblastoma: a 17-year real-world cohort of 319 glioma patients from a single Chinese center
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背景：1级证据支持新诊断胶质母细胞瘤在放化疗后接受辅助替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗，但许多患者未完成方案要求的6个周期即提前终止——尤其是在中国，针对治疗强度与长期结局相关性的数据仍然稀缺。研究人员在一项17年单中心中国胶质瘤队列中，量化了
背景：1级证据支持新诊断胶质母细胞瘤在放化疗后接受辅助替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗，但许多患者未完成方案要求的6个周期即提前终止——尤其是在中国，针对治疗强度与长期结局相关性的数据仍然稀缺。研究人员在一项17年单中心中国胶质瘤队列中，量化了完成≥6个周期辅助TMZ的独立预后价值。方法：研究人员回顾性纳入2009年至2026年6月期间在中国某三级中心经病理确诊的319例胶质瘤患者；其中264例具有完整的分级、随访、切除和放疗数据（A层），构成主要队列。采用Kaplan–Meier估计和按分级分层的Cox回归分析总生存期（overall survival，OS）。通过3、6、9和12个月界标分析（landmark analysis）、逆概率治疗加权（inverse-probability-of-treatment weighting，IPTW）、限制性平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）、原因别Cox回归、预设亚组/交互作用分析以及E值敏感性分析，检验TMZ≥6周期效应的稳健性。结果：中位随访79个月（IQR 42–115）；133例（50.4%）死亡。WHO I–II级、III级和IV级5年OS分别为81.8%、42.2%和24.2%（log-rank P < 0.0001）。分层Cox模型显示，≥6个周期辅助TMZ独立使死亡风险减半（校正HR 0.46，95% CI 0.31–0.67，P < 0.001），同时年龄≥60岁（HR 1.97，1.30–2.98）和放疗加量/同步推量（SIB）（HR 1.59，1.01–2.49）为独立不良因素。该效应在全部四个界标点（HR 0.44–0.60）、IPTW后（HR 0.42，0.29–0.62）及原因别模型中（HR 0.45，0.31–0.67）均保持一致。在WHO IV级中，RMST显示5年时额外获益17.0个月，10年时额外获益30.3个月。在组织学胶质母细胞瘤中，该模式呈阈值形：1–5个周期与不治疗相比无显著优势（HR 0.86，P = 0.62），而≥6个周期则带来64%的死亡风险降低（HR 0.36，0.17–0.75）。E值分别为3.79（点估计）和2.33（更接近无效的置信区间限值）。结论：完成≥6个周期辅助替莫唑胺是高级别胶质瘤OS最强的可调控预后因素，在多种偏倚缓解框架下均保持稳健，尽管无法完全排除未测量的分子亚型和基线功能状态的残余混杂。完成——而不仅仅是启动——辅助TMZ应作为照护质量指标予以明确追踪。
# 论文解读：完成≥6周期辅助替莫唑胺是中国胶质母细胞瘤患者最强的可调控预后因素——一项17年真实世界队列研究
## 一、研究背景与问题
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的标准治疗方案——Stupp方案——自2005年 pivotal 的 EORTC/NCIC 试验确立以来，一直是新诊断胶质母细胞瘤一线治疗的基石，其内容包括最大安全切除、同步放化疗联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）以及6个周期的辅助TMZ化疗。然而，在实际临床实践中，从启动辅助治疗到完成全部6个周期之间，存在巨大的“流失”现象：血液学毒性导致剂量减量和延迟，疾病进展导致体力状态下降，经济和物流负担累积，患者和临床医生在半年内通过无数次小型对话最终决定是否继续下一个周期。文献报道的真实世界辅助TMZ完成率差异很大，而“完成”相对于“仅启动”所带来的增量生存获益，主要来自西方试验和队列研究，中国数据极为匮乏。中国每年估计新增约10万例胶质瘤患者，但国内长期结局数据与治疗强度的关联性研究很少。此外，2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）引入了分子分型标准，而历史中国队列普遍缺乏系统性的IDH、1p/19q和MGMT注释，进一步加大了中国真实世界证据与当代报告标准之间的差距。因此，在中国临床情境下，辅导患者决定是否接受第5或第6个周期辅助TMZ时，可依据的证据基础远比指南文本所暗示的薄弱。为填补这一空白，研究人员开展了本项研究。
## 二、研究目的与设计
该研究的主要目标包括：（1）描述按传统WHO分级分层的中国真实世界胶质瘤队列的长期总生存期（overall survival，OS）；（2）在严格的多变量框架下识别独立预后因素；（3）量化完成≥6个周期辅助TMZ的生存获益，并检验该获益能否经受住回顾性治疗强度研究最常见的多种偏倚的考验。
研究人员在广西医学科学院与广西壮族自治区人民医院建立了2009年1月至2026年6月期间的17年单中心队列，共纳入319例病理确诊的胶质瘤患者，通过前瞻性维护的机构神经肿瘤注册系统提取数据，并辅以病历审查和结构化电话随访。由于观察窗口内分子注释并不系统可用，研究刻意以可调控的治疗强度——即临床医生在床边能够实际改变的照护环节——作为分析锚点，而非分子分型，并将完成≥6个周期辅助TMZ预设为主要暴露变量。针对回顾性评估治疗强度暴露所固有的三大威胁——指征混杂、不朽时间偏倚和长期随访中的非比例风险——研究采用六种收敛的分析框架综合应对，而非依赖任何单一模型。
## 三、主要技术方法
该研究为回顾性观察性队列研究，遵循STROBE指南报告。数据来自前瞻性维护的机构神经肿瘤注册系统，由研究人员通过可复现的Python流程对自由文本字段进行规则解析和标准化。主要分析队列为A层（n=264），要求WHO分级、诊断日期、生存状态、OS、切除程度和放疗剂量等关键字段完整。统计方法包括：Kaplan–Meier估计和log-rank检验；以WHO分级为分层的Cox比例风险回归作为主要多变量模型；Schoenfeld残差检验评估比例风险假设，必要时采用时间分段模型；为排除不朽时间偏倚，在3、6、9、12个月进行界标分析；采用逆概率治疗加权（IPTW）控制指征混杂；使用限制性平均生存时间（RMST）作为不依赖风险比假设的效应指标；原因别Cox回归和Aalen–Johansen累积发生函数区分肿瘤相关死亡与非肿瘤死亡；E值分析量化未测量混杂所需的强度；并进行了多项敏感性分析（如将失访者全部记为死亡、扩展至B/C层、排除靶向治疗者、在IDH已知亚组中调整IDH、在体能状态可编码亚组中调整PS等）。
## 四、主要结果
**队列构成与分析流程**：319例患者中264例（82.8%）符合A层标准。中位年龄47岁（IQR 35–57），男性167例（63.3%）。WHO分级I–II级89例（33.7%），III级64例（24.2%），IV级111例（42.0%），其中83例（74.8%的IV级）为组织学胶质母细胞瘤。全切除（含影像无残留）229例（86.7%）。240例（90.9%）接受放疗，中位总剂量60 Gy（2 Gy/次），其中148例（61.7%的放疗者）接受推量或同步推量（SIB）。同步TMZ 214例（81.1%），辅助TMZ 141例（53.4%），完成≥6周期者108例（40.9%）。Stupp样方案（同步加任意辅助TMZ）129例（48.9%）。中位随访79个月（IQR 42–115），133例（50.4%）死亡。
**按WHO分级的OS**：WHO I–II级中位OS未达到，III级为36.0个月，IV级为22.2个月。5年OS分别为81.8%、42.2%和24.2%；10年OS分别为64.9%、28.7%和19.0%（log-rank P < 0.0001）。
**多变量预后因素（主要模型）**：分层Cox回归（分层变量=WHO分级，n=264，133事件）显示，完成≥6周期辅助TMZ为独立的保护性因素（校正HR 0.46，95% CI 0.31–0.67，P < 0.001）；年龄≥60岁（HR 1.97，1.30–2.98，P = 0.001）和放疗推量/SIB（HR 1.59，1.01–2.49，P = 0.044）为独立不良因素。男性、非全切除、未放疗和靶向治疗均未达统计学显著。放疗推量的不良信号被解释为指征混杂——高级别肿瘤更常接受推量/SIB——而非推量技术本身的因果损害。
**非比例风险与时间分段分析**：Schoenfeld检验拒绝WHO IV级、WHO III级、辅助TMZ≥6周期和放疗的比例风险假设。以WHO分级分层解决了分级相关的违反正态性。在24个月切点的时间分段Cox模型中，TMZ≥6周期的获益集中于诊断后前24个月（HR 0.29，95% CI 0.17–0.51），24个月后衰减为非显著（HR 0.83），符合“清除早期危险窗口”的生物学模式。
**界标分析（不朽时间偏倚）**：在3、6、9、12个月界标点，调整HR分别为0.44、0.47、0.54和0.60，均显著。因此该效应并非因累积暴露所需生存时间造成的伪影。
**IPTW**：在240例接受放疗的患者中，加权后所有协变量标准化均差（SMD）均<0.01，平衡极佳。IPTW加权分层Cox模型的HR为0.42（0.29–0.62），与原模型几乎一致，提示关联并非由测量到的混杂驱动。
**RMST**：在WHO IV级内，完成≥6周期者5年时平均多存活17.0个月（95% CI 9.2–24.7），10年时多存活30.3个月（95% CI 11.8–48.8）。WHO III级中方向一致但未达显著（5年ΔRMST 9.3个月，P = 0.08）。
**胶质母细胞瘤特异性分析——阈值效应**：在83例组织学胶质母细胞瘤中，将辅助TMZ分为无（n=36）、1–5周期（n=26）、≥6周期（n=21）三组，中位OS分别为17.2、19.3和32.0个月。多变量Cox模型中，1–5周期与无辅助TMZ无显著差异（HR 0.86，P = 0.62），而≥6周期带来64%的死亡风险降低（HR 0.36，P = 0.006）。在仅接受1–5周期的26例患者中，16例（62%）记录到肿瘤进展，提示早期进展而非选择性停药是未能完成6个周期的主要原因。中位无进展生存期（PFS）呈同样模式：0周期9.2个月、1–5周期10.2个月、≥6周期16.8个月。
**亚组与交互作用分析**：15个预设亚组中，TMZ≥6周期获益在各年龄、性别、切除程度亚组中一致，组织学胶质母细胞瘤中效应最大（HR 0.33）。WHO I–II级中HR为1.33（不显著），因该级别标准治疗中不含辅助TMZ。诊断年代2009–2015亚组HR为1.28（不显著），而2016–2020年为0.53，2021–2026年为0.16。TMZ×WHO分级交互作用检验显著（P = 0.048），TMZ×年龄无交互（P = 0.82）。
**原因别死亡分析**：肿瘤相关死亡在所有级别中占绝对主导，非肿瘤死亡10年累积发生率在WHO IV级中低于3%（133例死亡中仅5例非肿瘤死亡）。原因别Cox回归（原因不明死亡归为肿瘤相关）的HR为0.45，与总OS估计几乎相同。
**E值敏感性分析**：主要HR 0.46的E值为3.79（点估计）和2.33（CI限值）。未测量混杂需同时与TMZ完成和死亡存在≥3.79的风险比关联才能完全解释该效应——这一强度相当于IDH突变对胶质母细胞瘤生存的典型影响（IDH突变型HR约0.3–0.4），但需在暴露和结局两条路径上同时达到。
**其他敏感性分析**：将34例失访者全部记为死亡后，主要结论不变（HR 0.43）。排除45例靶向治疗者后效应不变（HR 0.49）。在IDH状态已知亚组（n=184）中，效应增强（HR 0.35），加入IDH协变量后不变（HR 0.36）。在体能状态（PS）可编码亚组（n=104）中，调整PS ≥2后HR为0.53，与未调整的0.52几乎相同。扩展至B层和排除死亡日期插补者均不改变结论。
## 五、讨论与结论
讨论部分指出，本研究中40.9%的总体完成率（IV级内36.0%）与文献报道的30%–60%范围一致，并反映了中国情境下的常见障碍：经济毒性、家庭介导的共同决策，以及观察早期贝伐珠单抗等支持治疗可及性有限。研究人员强调，在组织学胶质母细胞瘤中观察到的阈值而非剂量-反应模式，具有直接临床意义：应将改善中国胶质母细胞瘤实践的重点放在支持依从性的基础设施上——包括专门的药房项目、骨髓毒性管理路径和报销支持——明确目标是将患者从1–5周期组推进到≥6周期组。
在方法学方面，研究人员系统处理了回顾性治疗强度暴露的三大威胁：IPTW和E值分析应对指征混杂；四个界标分析排除不朽时间偏倚；WHO分级分层和时间分段模型处理非比例风险。
局限性包括：分子注释（IDH、1p/19q、MGMT等）在观察窗口内不系统，无法按2021 WHO CNS5重新分类；WHO分级所用诊断版本随时间演变（2007→2016→2021）；切除程度分类采用分类学而非容积定量，且GTR比例高达86.7%导致非GTR组样本过小（35例），统计功效受限；死因来自家属报告或病历记录无尸检确认；PFS基于影像判断而非中心RANO审查；单中心南方中国队列，外推需谨慎；34例（10.7%）失访；基线功能状态记录不一致，未纳入主要模型，尽管在可编码亚组中调整PS后效应不变。未测量分子亚型和基线功能状态的残余混杂不能完全排除。
研究结论指出：在这项经过严格分析的17年中国真实世界胶质瘤队列中，完成≥6个周期辅助替莫唑胺是OS最强的可调控预后因素——在胶质母细胞瘤中转化为5年生存期平均额外17.0个月，并在多种偏倚缓解分析框架下保持稳健。确保——而不仅仅是处方——辅助替莫唑胺的完成，应提升为中国神经肿瘤实践中正式的照护质量标准。
