# 中文标题 五种营养-炎症指数对骨感染重症患者28天ICU死亡率预测性能的比较评估：一项双队列外部验证与可解释机器学习研究

《Frontiers in Nutrition》：Comparative evaluation of five nutrition-inflammation indices for predicting 28-day ICU mortality in critically ill patients with bone infections: a dual-cohort study with external validation and interpretable machine learning

　　

# 摘要翻译

背景：营养不良和全身性炎症在骨感染重症患者中高度流行，并可能独立预测不良结局。五种复合营养-炎症指数——改良版重症营养风险（modified Nutrition Risk in the Critically Ill, mNUTRIC）评分、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）、老年营养风险指数（Geriatric Nutritional Risk Index, GNRI）、营养评估指数（Index of Nutritional Assessment, INA）和血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（Hemoglobin-Albumin-Lymphocyte-Platelet, HALP）评分——已被提议作为预后工具；然而，它们在骨感染重症监护病房（ICU）人群中的比较性能尚未被系统界定。方法：采用双队列回顾性研究设计。内部推导队列包括来自重症监护医学信息集市IV（MIMIC-IV）数据库的骨感染ICU患者（n = 917；28天ICU死亡率12.1%），外部验证队列来自青岛大学附属医院（n = 256；28天死亡率16.0%）。所有五项指数均由ICU入院24小时内收集的实验室和临床数据计算得出。采用多变量logistic回归（三个分层调整模型）、限制性立方样条（RCS）分析和亚组分析来检验每项指数与28天ICU死亡率的独立关联。在预测模型开发中，对推导队列应用双重LASSO-Boruta特征选择策略，产生14个核心特征（事件-变量比[EPV] = 7.9）。五种机器学习（ML）模型——logistic回归（LR）、随机森林（RF）、XGBoost、LightGBM和支持向量机（SVM）——使用合成少数类过采样技术（SMOTE）和五折分层交叉验证进行训练。通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估区分性能。最佳模型进一步使用直接针对最终LightGBM模型计算的SHapley加性解释（SHAP）值进行评估，并进行外部稳定性验证、校准曲线和决策曲线分析（DCA）。在每个训练折叠内重复特征选择的完全嵌套交叉验证确认了外部性能的稳健性。结果：推导队列共纳入917例骨感染ICU患者。在完全调整模型中，HALP最低三分位（T1，≤ 171.11；比值比[OR] = 3.41，95%置信区间[CI] 2.13–5.46，p < 0.001）和低PNI（< 45；OR = 2.48，95% CI 1.09–5.66，p = 0.031）与28天ICU死亡率保持独立关联，而mNUTRIC、GNRI和INA的关联在完全调整后减弱至无统计学意义。RCS分析确认了HALP的显著非线性剂量-反应关系（p-非线性 < 0.001）。在两个队列中，PNI（推导AUROC 0.761；外部0.742）和HALP（0.745；0.713）在五项指数中表现出最高的区分性能，而GNRI因近乎普遍的at-risk分类（推导队列94.9%）而丧失区分能力。亚组分析显示HALP–死亡率关联在所有临床分层中保持一致（所有交互作用p > 0.27）。在ML模型中，LightGBM达到了最高的外部AUROC（0.956，95% CI 0.921–0.985）。最终LightGBM模型的SHAP分析确定急性生理学评分III（APS III）、急性肾损伤（AKI）和动脉氧分压（PO₂）为最重要的预测因子，该排名在外部验证队列中高度稳定。DCA显示，在临床相关阈值概率范围内，ML模型相对于任何单一指数均具有更优的净临床获益。结论：在骨感染重症患者中评估的五项营养-炎症指数中，HALP和PNI是28天ICU死亡率的主要独立预测因子，HALP表现出稳健的、强烈非线性的阈值效应，在所有亚组和调整模型中保持一致。与其在心胸外科人群中的主导作用相反，GNRI在此处因几乎所有患者均被归类为at-risk而丧失区分价值。整合14个常规可用临床特征的可解释ML模型实现了优异的外部区分度（AUROC = 0.956）和临床效用，支持其作为该高危人群早期风险分层的决策支持工具的潜力。

# 论文解读：五种营养-炎症指数对骨感染重症患者28天ICU死亡率预测性能的比较评估

## 一、研究背景与问题

骨感染（bone infections），涵盖骨髓炎（osteomyelitis）和化脓性关节炎（septic arthritis），是由化脓性微生物（最常见为金黄色葡萄球菌，*Staphylococcus aureus*）引起的骨与关节组织进行性炎症破坏性疾病，全球临床负担持续增长。人口老龄化、糖尿病和外周血管疾病患病率上升以及骨科植入物手术的增加推动了发病率的上升。尽管骨感染常被视为局部感染，但严重病例——包括椎体骨髓炎、复杂性糖尿病足感染、化脓性关节炎及伴败血症的血源性播散——具有相当高的致残率和死亡率，常需入住重症监护病房（Intensive Care Unit, ICU）。据报告，这些重症患者的住院和长期死亡率可超过15%–20%。

骨感染的病理生理学以感染、免疫激活和组织分解代谢的自我延续循环为特征。金黄色葡萄球菌破坏先天性和适应性免疫，在骨内形成生物膜和细胞内储库，并驱动持续性全身性炎症。这种慢性炎症状态加速蛋白质-能量消耗，而营养不良反过来损害中性粒细胞功能、淋巴细胞增殖和抗体应答，形成免疫功能障碍与宿主防御受损的恶性循环。与此生物学机制一致，营养不良已被反复证实与假体周围关节感染、手术部位感染及骨科和感染性疾病的不良结局相关。因此，能够综合反映宿主营养和炎症状态的客观、廉价标志物对骨感染风险分层特别有吸引力。

目前已开发并在重症和外科人群中验证了若干复合营养-炎症指数，均可从常规实验室和临床数据计算。mNUTRIC评分整合年龄、疾病严重程度、器官功能障碍和合并症；PNI由血清白蛋白和淋巴细胞计数推导；GNRI基于白蛋白和实际体重与理想体重之比；INA将低白蛋白血症和淋巴细胞减少结合为简单的四级分类；HALP评分最初在胃癌中提出，整合血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞和血小板四项参数。然而，尚无研究在骨感染重症患者中系统地对这五项指数进行头对头比较——该人群处于慢性感染、全身性炎症和蛋白质-能量营养不良的交叉点，此类指数在生物学上最具合理性。此外，这些指数是否能为现代可解释机器学习（Machine Learning, ML）早期死亡率预测提供附加价值或与之整合，亦未得到评估。

## 二、研究目的与意义

为填补上述空白，研究人员开展了一项双队列研究，旨在：（1）系统比较mNUTRIC、PNI、GNRI、INA和HALP在骨感染患者中与28天ICU死亡率的关联及区分能力，以MIMIC-IV数据库为推导队列、青岛大学附属医院独立队列为外部验证；（2）利用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）刻画各指数剂量-反应关系的形状，并在临床亚组中检验领先指数的一致性；（3）开发并外部验证一个可解释ML模型，利用SHAP分析、校准和决策曲线分析评估其预测机制和临床效用。这是首次在骨感染重症患者中对五项营养-炎症指数进行系统头对头比较并结合外部验证与可解释ML。

## 三、关键技术方法概述

本研究采用双队列回顾性设计：内部推导队列来自MIMIC-IV数据库（n=917），外部验证队列来自青岛大学附属医院（n=256）。所有五项指数均由ICU入院24小时内的实验室和临床数据计算。采用多变量logistic回归（三个分层调整模型）、RCS分析和亚组分析检验关联。预测模型开发中，对71个候选特征应用双重LASSO-Boruta特征选择策略，取交集得到14个核心特征（EPV=7.9）。五种ML模型（LR、RF、XGBoost、LightGBM、SVM）使用SMOTE处理类别不平衡并进行五折分层交叉验证训练。模型区分度以AUROC评估，最佳模型进一步通过SHAP值、校准曲线和DCA评估，并通过完全嵌套交叉验证确认外部性能的稳健性。

## 四、研究结果

**基线特征。** 推导队列中位年龄72岁；28天ICU死亡率12.1%（111/917）。非幸存者年龄显著更大，疾病严重程度评分（SOFA、APACHE II、APS III）显著更高，AKI发生率显著更高（81.1% vs. 38.0%），血清白蛋白和淋巴细胞计数显著更低。

**五项营养-炎症指数的分布。** GNRI将94.9%的患者分类为at-risk，INA分类90.6%为高风险，低PNI为81.7%，mNUTRIC高风险为64.0%，而HALP最低三分位（T1）按构建为33.4%。PNI与GNRI因共享血清白蛋白而强正相关，HALP通过其血红蛋白和血小板组分贡献部分独立信息。

**多变量logistic回归分析。** 在完全调整模型（模型3：调整年龄、性别、APACHE II、SOFA、AKI、Charlson合并症指数、机械通气和血管加压药使用）中，仅HALP T1（OR=3.41，95% CI 2.13–5.46，p<0.001）和低PNI（OR=2.48，95% CI 1.09–5.66，p=0.031）保持与28天ICU死亡率的独立关联。mNUTRIC（p=0.170）、GNRI（p=0.308）和INA（p=0.684）的关联在完全调整后减弱至无统计学意义。

**ROC分析。** PNI在两个队列中均达到最高区分度（推导AUROC 0.761；外部0.742），HALP紧随其后（0.745；0.713），mNUTRIC次之（0.723；0.731），GNRI（0.689；0.704）和INA（0.671；0.619）为最弱区分指标。

**RCS分析。** HALP评分表现出显著的非线性阈值关系（p-非线性<0.001）：当HALP降至约150–200以下时死亡风险急剧上升，在较高值时趋于平台。mNUTRIC、PNI和GNRI显示大致单调的线性关系。

**亚组分析。** HALP T1与28天ICU死亡率的关联在所有临床亚组（年龄、性别、糖尿病、慢性肾脏病、心力衰竭）中一致（所有交互作用p>0.27）。唯一显著交互作用为AKI（交互p=0.002）：无AKI患者HALP效应极大（OR=13.68），有AKI患者效应减弱但仍显著（OR=2.23），可能因AKI本身是死亡率的主要驱动因素。

**机器学习模型开发与性能评估。** LASSO-Boruta特征选择产生14个最终特征：年龄、AKI、APS III、Charlson合并症指数、白蛋白、氯、纤维蛋白原、血糖、淋巴细胞百分比、PO₂、RDW（红细胞分布宽度）、红细胞计数、SpO₂（外周血氧饱和度）和mNUTRIC高风险状态。五种ML模型均区分良好；在外部验证中，LightGBM达到最高AUROC（0.956），其次为XGBoost（0.954）和RF（0.937）。梯度提升模型亦达到最佳外部校准（Brier评分0.045–0.046）。

**SHAP分析。** 最终LightGBM模型中最重要的预测因子为APS III（更高→更高风险）、AKI（存在→更高风险）、PO₂（更高→更低风险）、SpO₂（更高→更低风险）和Charlson合并症指数。淋巴细胞百分比、RDW、年龄和白蛋白亦位列前茅。排名在外部验证队列中几乎完美保留（Spearman ρ=0.987），确认预测机制跨队列稳定。

**校准与决策曲线分析。** 梯度提升模型外部校准良好。DCA显示最佳ML模型在临床相关阈值概率范围内相比任何单一指数均提供更优净临床获益。

## 五、讨论总结与研究结论

本研究首次对五项营养-炎症指数在骨感染重症患者中预测28天ICU死亡率进行了系统头对头比较。研究主要发现：（1）完全调整后，HALP T1和低PNI保持独立关联，而mNUTRIC、GNRI和INA未达显著性；（2）HALP显示强烈的非线性阈值效应；（3）PNI和HALP在两个队列中表现出最强且最一致的区分性能；（4）HALP关联在所有临床亚组中保持一致。

GNRI在骨感染队列中丧失区分价值的原因在于近乎普遍的at-risk分类（94.9%），形成天花板效应，这与GNRI在心胸外科ICU人群中的主导作用形成鲜明对比，提示营养-炎症指数的区分性能具有人群依赖性。mNUTRIC在完全调整后减弱，反映了其组分（SOFA、APACHE II）与调整协变量的共线性。SHAP分析揭示了营养-免疫轴（淋巴细胞百分比、白蛋白、RDW）在ML模型中的核心作用，与指数分析形成机制上的连贯性。

研究结论：在骨感染重症患者中，HALP和PNI是28天ICU死亡率的主要独立预测因子。HALP表现出在所有亚组和调整模型中一致且稳健的强烈非线性阈值效应。整合14个常规可用临床特征的可解释ML模型实现了优异的外部区分度（AUROC=0.956）和更优的临床效用，SHAP分析确认了HALP和PNI核心的营养-免疫轴同样驱动模型的预测。这些发现支持使用HALP和PNI进行快速床旁风险分层，并在前瞻性验证后，将可解释ML模型作为ICU骨感染高危患者早期识别的决策支持工具。