泰它西普治疗免疫抑制剂初治与难治性狼疮肾炎的有效性及安全性：一项真实世界三队列研究

《Frontiers in Immunology》：A real-world, triple-cohort study on the effectiveness and safety of telitacicept in immunosuppressant-na?ve and refractory lupus nephritis

　　

目的：比较泰它西普（telitacicept）作为附加治疗与单独标准治疗（standard of care，SOC）在免疫抑制剂（immunosuppressant，IS）初治狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）患者及难治性LN患者中的疗效与安全性。

方法：在这项双中心、真实世界、回顾性、三队列研究中，研究人员纳入了接受附加泰它西普治疗的IS初治LN患者（队列1）、接受单独SOC治疗的IS初治LN患者（队列2）以及接受附加泰它西普治疗的难治性LN患者（队列3）。主要终点为达到完全缓解（complete remission，CR）的时间。次要终点包括第24周和第48周的肾脏缓解率、血清学及肾功能参数的变化、糖皮质激素减量以及安全性。研究人员采用Kaplan-Meier（KM）方法、Cox回归分析评估CR时间；若KM曲线早期交叉，则采用限制平均事件时间（restricted mean event time，RMET）分析。最小二乘均值（least squares mean，LSM）变化通过协方差分析估计。

结果：研究人员共纳入55例符合条件的患者。队列1（N=16）和队列3（N=17）在SOC基础上每周皮下注射泰它西普160 mg；队列2（N=22）仅接受SOC治疗。SOC方案以吗替麦考酚酯为主。在IS初治患者中，队列1较队列2数值上更快达到CR（HR=1.268，95% CI：0.567–2.834，P=0.578；RMET差异：?3.96周，95% CI：?17.13至9.21，P=0.556）。在接受泰它西普治疗的患者中，队列1的CR率（75.0% vs 64.7%）和总缓解（total remission，TR）率（93.8% vs 76.5%）数值高于队列3，且CR达成数值上更快（HR=1.364，95% CI：0.600–3.102；RMET差异：?4.89周；95% CI：?18.50至8.73）。两个接受泰它西普治疗的队列均表现出显著的实验室参数改善，其中队列1的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）改善最大（+23.4 mL/min/1.73m²）。观察到糖皮质激素节约效应。感染是最常见的治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE），均为轻度至中度。

结论：泰它西普在IS初治和难治性LN患者中均显示出良好的疗效和可控的安全性。在初治环境中，泰它西普较SOC更快达到CR。与难治性患者相比，IS初治患者获得更快、更高的缓解，提示早期干预可能获益。这些发现支持泰它西普的早期使用，并强调需要更大规模的随机对照试验来证实早期双靶点B细胞治疗在LN中的获益。

狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）常见且严重的并发症，影响40%–60%患者，是发病和死亡的主要原因。尽管标准治疗（standard of care，SOC）包括羟氯喹、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）和免疫抑制剂（immunosuppressant，IS）如吗替麦考酚酯、环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂如伏环孢素，但仍有较多患者应答不足或不耐受，发展为难治性LN；初始应答者复发率高达33%–40%，长期大剂量GC和IS也带来显著毒性。B细胞在SLE发病中的关键作用促使靶向B细胞通路的生物制剂研发。利妥昔单抗在LN对照试验中未获成功，而阻断B细胞存活因子BAFF的贝利木单抗被证实有效，确认该通路为治疗靶点。但贝利木单抗不影响APRIL通路，后者对长寿浆细胞（自身抗体的主要来源）存活至关重要。泰它西普作为一种重组TACI-Fc融合蛋白，可同时中和BAFF和APRIL，双靶点机制能更广泛抑制B细胞谱系，包括长寿浆细胞，可能较单靶点药物更有效。虽然泰它西普在SLE临床试验中展现前景并已在中国获批，但针对LN人群、尤其是比较IS初治与难治性患者的真实世界数据仍有限。为此，研究人员开展了一项双中心、真实世界、回顾性、三队列研究，旨在比较泰它西普附加治疗与单独SOC在IS初治LN中的疗效，并比较泰它西普在IS初治与难治性LN中的疗效与安全性。

该研究在福建医科大学附属第一医院和第二医院肾内科进行，通过电子病历系统筛选符合条件患者，最终纳入55例活动性LN患者，分为三个队列：队列1（IS初治+泰它西普，N=16）、队列2（IS初治+SOC，N=22）和队列3（难治性+泰它西普，N=17）。队列1和队列3在SOC基础上每周皮下注射泰它西普160 mg，队列2仅接受SOC。主要终点为完全缓解（CR）时间，CR定义为尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.5 g/g且eGFR≥60 mL/min/1.73m²或较基线下降不超过20%；次要终点包括第24和第48周肾脏缓解率、实验室参数变化、GC减量及安全性。统计分析采用Kaplan-Meier（KM）法、Cox比例风险回归、限制平均事件时间（RMET）分析以及基于协方差分析的最小二乘均值（LSM）估计。

### 3.1 患者特征
共55例患者入组，队列1（16例）、队列2（22例）、队列3（17例）。队列1与队列2基线基本均衡，仅SLEDAI-2K评分略高（13 vs 10，P=0.042）；队列3与队列1相比，eGFR更低（58.5 vs 86.2 mL/min/1.73m²，P=0.050）、慢性指数更高（中位数3 vs 1，P=0.029）、基线GC剂量更低（19.2 vs 37.6 mg/d，P=0.005），符合难治性人群的临床特征。SOC方案以吗替麦考酚酯为基础。

### 3.2 肾脏缓解
时间-事件分析显示，队列1达到CR的数值快于队列2（HR=1.268，95% CI: 0.567–2.834，P=0.578；RMET差异：?3.96周，95% CI: ?17.13至9.21，P=0.556）和队列3（HR=1.364，95% CI: 0.600–3.102；RMET差异：?4.89周，95% CI: ?18.50至8.73，P=0.482），但差异均未达统计学意义。CR率随时间稳步上升，队列1在第24周和第48周的CR率（56.2%和68.8%）略高，TR率也呈现一致趋势，但组间差异无显著性。

### 3.3 实验室参数自基线的变化
LSM分析显示，队列1在第48周的eGFR改善最大（+23.4 mL/min/1.73m²，95% CI: 13.3–33.4），显著优于队列2（+8.5，P=0.03）和队列3（+2.8，P=0.007）。三组UPCR均大幅下降（P<0.0001），组间无显著差异。免疫学方面，各组补体C3、C4显著升高，IgA、IgG、IgM显著降低；血清白蛋白、血红蛋白和血小板计数均显著改善。GC剂量显著减少，队列1在第24周GC剂量低于队列2（P=0.03）；第48周队列1、2、3分别有25.0%、18.2%、47.1%的患者完全停用GC。

### 3.4 安全性
TEAE发生率在队列1为50.0%，队列2为40.9%，队列3为29.4%。上呼吸道感染在队列3（17.6%）和队列1（12.5%）较多，而皮炎、带状疱疹和肺炎在队列2中更常见。所有TEAE均为轻度至中度（1–2级），未观察到≥3级事件。

讨论部分指出，泰它西普在IS初治和难治性LN中均显示出临床获益，且IS初治队列达到CR更快、缓解率更高，提示早期使用可能更有优势。其双靶点机制（同时抑制BAFF和APRIL）可能解释较强的疗效，体现在补体恢复和免疫球蛋白降低上。安全性总体可控，感染事件与B细胞调节和基线免疫抑制状态相符，并展现出GC节约效应。局限性包括回顾性设计、EMR数据可能漏报不良事件、样本量小、缺乏同期对照和重复肾活检、双中心限制外推性等；难治性队列中部分患者仅经过一种方案失败，与2024年ACR指南定义不完全一致。结论部分认为，泰它西普是LN有效且安全的附加治疗，在IS初治和难治性患者中均获得良好肾脏应答；更快速的CR和更高的缓解率提示早期干预的潜在获益，支持在临床实践中早期使用泰它西普，并需更大规模随机对照试验验证早期双靶点B细胞治疗在LN中的作用。