门诊肺康复计划对COVID-19康复期患者运动能力、肌肉疲劳、呼吸困难及功能状态的影响：非随机临床试验

《Frontiers in Rehabilitation Sciences》：Effects of an outpatient pulmonary rehabilitation program on exercise capacity, muscle fatigue, dyspnea, and functional status in post-COVID-19 patients: non-randomized clinical trial

　　

摘要专业翻译 背景： COVID-19可能导致持续后遗症，损害功能能力，表现为呼吸困难、疲劳及日常生活活动受限。 目的： 评估因COVID-19住院后接受门诊肺康复计划（PRP）的患者在运动能力、疲劳、呼吸困难及功能状态方面的变化。 方法： 该研究经UniEVANGéLICA研究伦理委员会批准（批准号4,296,707；2020年9月24日），并在ClinicalTrials.gov注册（标识号：NCT04982042）。本前瞻性单臂非随机临床试验纳入COVID-19感染后出现症状的个体。采用六分钟步行试验（6MWT）评估运动能力，采用疲劳严重程度量表（FSS）评估肌肉疲劳，采用改良医学研究委员会（mMRC）呼吸困难量表评估呼吸困难，采用COVID-19后功能状态量表（PCFS）评估功能状态。PRP包括心肺训练和肌肉强化训练，每周进行3次，持续6周。 结果： 共纳入54例患者（病房组29例，重症监护室组25例）。PRP后，6MWT距离从428.52±104.5 m增加至503.19±98.04 m（p < 0.0001），mMRC呼吸困难评分从3.50±1.31降至1.56±0.60（p < 0.0001），PCFS从2.91±0.59改善至0.63±0.75（p < 0.001），FSS从4.68±1.50降至2.97±1.55（p < 0.001）。病房组的未调整增益大于重症监护室组；然而，多变量分析显示，较低的基线6MWD是改善的唯一独立预测因子（β = ?0.547；p < 0.001），而重症监护室入住史与增益幅度无独立关联（p = 0.246）。 结论： 门诊PRP与运动能力、疲劳、呼吸困难及功能状态的显著改善相关。基线运动能力较低者改善幅度更大，与是否入住重症监护室无关。

论文解读

一、研究背景与目的

COVID-19的临床病程并不局限于急性期，可能损害感染者的长期功能恢复。COVID-19后状态累及多个器官系统，其中运动不耐受、肌肉疲劳和慢性呼吸困难是最具致残性的表现。约70%的COVID-19幸存者在出院后一年内六分钟步行距离（6MWD）仍低于预测值。运动不耐受的成因是多因素的，不能仅归因于残余肺部损伤，急性期病情的改善并不必然意味着病前功能能力的恢复。心脏和外周自主神经调节异常导致有氧性能受损的恶性循环，表现为运动中外周二氧化碳产生减少和过度通气反应增强。此外，与内皮功能障碍和肌毛细血管床微血栓相关的持续促血栓状态损害体力活动时的氧转运能力，促使无氧代谢提前启动和早发性疲劳。

住院期间初始临床表现的严重程度直接影响COVID-19后恢复轨迹。需要重症监护的患者，尤其是接受长时间有创机械通气的患者，发生重症监护室获得性衰弱（ICU-AW）的风险增加，其机制包括长期制动、深度镇静和神经肌肉阻滞剂的使用。该状况以废用性肌萎缩、蛋白质分解增加和神经肌肉功能障碍为特征，最终导致肌力和耐力下降，直接影响功能状态和生活质量。从肺脏角度，肺泡-毛细血管弥散障碍、肺顺应性降低和通气-灌注失配可能在急性期后长期持续。外周水平上，线粒体功能障碍和骨骼肌氧摄取受损促进无氧代谢提前启动，加剧呼吸困难和疲劳的感知。

近期证据表明，肺康复（PR）是COVID-19后状态患者恢复的有效且安全的干预措施。本研究基于门诊PRP可为COVID-19后患者带来临床和功能结局显著获益的假设，旨在评估因COVID-19住院后参加门诊PRP的患者在运动能力、肌肉疲劳、呼吸困难和功能状态方面的变化。

二、研究设计与关键方法

本研究为前瞻性、连续性、单中心、单臂非随机临床试验，在巴西戈亚斯州福音大学（UniEVANGéLICA）肺康复实验室开展，于2021年5月至12月期间通过社交媒体广告和转诊医院横幅招募参与者。研究遵循非随机设计评估的透明报告（TREND）声明建议。纳入标准为18至75岁、临床稳定、经RT-PCR、抗原或血清学检测确诊COVID-19后存在持续症状或后遗症且有肺康复转诊指征的成人。排除标准包括慢性神经、精神或心理疾病，近期未完全恢复的肌肉骨骼疾病，未控制的系统性动脉高血压（SAH）或不稳定心血管疾病，以及急性风湿性疾病。

研究采用的主要评估工具包括：六分钟步行试验（6MWT）评估运动能力，按照美国胸科学会（ATS）2002年指南在30米平坦走廊进行，采用巴西健康人群参考方程计算预测值；疲劳严重程度量表（FSS）评估肌肉疲劳，为9项七点李克特量表，≥4分提示临床显著疲劳；改良医学研究委员会（mMRC）呼吸困难量表评估呼吸困难严重程度，分为0至4级；COVID-19后功能状态量表（PCFS）评估功能状态，范围0至4级。干预方案为6周门诊肺康复计划，每周3次，每次包含热身、心肺训练、外周肌强化和整理放松四个阶段。心肺训练采用跑步机或功率车连续运动模式，初始时长30分钟、强度为6MWT中达到的最大心率的60%–70%，第4周起增至40分钟、70%–80%。抗阻训练基于一次最大重复（1RM）测试结果，初始负荷为1RM的50%–60%，3周后增至60%–70%。样本量计算基于Hockele等研究，采用G*Power软件估算需51例。统计分析采用Kolmogorov–Smirnov检验评估正态性，配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行前后比较，组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal–Wallis检验，相关性分析采用Pearson或Spearman相关系数，多因素分析采用多元线性回归。

三、研究结果

基线特征： 共69例COVID-19后患者接受评估，62例入组，54例完成PRP，依从率87%。病房组（WG）29例，重症监护室组（ICUG）25例。研究人群以男性为主（62.96%），平均年龄50.81±12.41岁，平均BMI 30.53±6.28 kg/m²。两组在性别、种族、年龄、体重、BMI、血压方面无显著差异。ICUG患者临床严重程度更高，住院时间更长（19.00±10.48天 vs. 10.59±5.78天；p < 0.0001），有创机械通气需求更高，出院至PRP开始间隔更长（49.04±29.10天 vs. 20.17±19.79天；p < 0.0001）。最常见的合并症为SAH（38.89%）、焦虑（25.93%）和肥胖（24.07%）。

运动能力改善： 干预后6MWD显著增加（Δ = 74.67 m），预测值百分比增加14.4%（p < 0.0001），超过ATS/ERS共识确定的30米最小临床重要差异（MCID）。基线6MWT中8例（14.81%）因呼吸困难、下肢疲劳或血氧饱和度下降而中断测试，PRP后无参与者需要中断测试（p < 0.003）。静息心率降低8.55 bpm，基线SpO₂增加0.83%，基线呼吸困难感知降低1.09分，下肢疲劳降低1.82分。6MWT结束时SpO₂增加1.46%，呼吸困难感知降低1.95分，下肢疲劳降低3.06分，最低SpO₂增加2.33%。

肌肉疲劳、呼吸困难与功能状态改善： FSS评分显著降低1.71分（p < 0.001），从4.68降至2.97，跨越≥4分的临床显著疲劳阈值。mMRC呼吸困难评分降低1.94分（p < 0.0001），从3.50降至1.56，超过1个单位的最小临床重要差异，重度呼吸困难类别患者比例显著下降。PCFS评分改善2.28分（p < 0.001），从2.91降至0.63，干预后53.70%的患者达到Grade 0（无功能受限），而干预前无患者达到该等级。

相关性与回归分析： 6MWD与年龄（r = ?0.4040）、住院时间（r = ?0.3975）、PCFS评分（r = ?0.4816）和mMRC评分（r = ?0.3481）呈显著负相关。PCFS等级与年龄（r = 0.3314）、住院时间（r = 0.3321）和mMRC等级（r = 0.2826）呈显著正相关。多元线性回归模型显著（F[6,47] = 3.627；p = 0.0049），解释Δ6MWD方差的31.6%。基线6MWD是Δ6MWD的唯一独立预测因子（B = ?0.431；标准化β = ?0.547；95% CI: ?0.632至?0.230；p < 0.001），表明基线运动能力较低者改善幅度更大。年龄、性别、BMI、住院时间和ICU入住史均与Δ6MWD无独立关联。

四、讨论与结论

本研究表明，6周门诊PRP与COVID-19后住院患者运动能力、呼吸困难、疲劳和功能状态的显著改善相关。虽然ICU患者基线临床损害更重、住院时间更长，但两组均获得良好结局。6MWD平均增加74.67 m，超过MCID阈值，与既往研究一致。与Gloeckl等的住院康复研究相比，本研究中ICU组绝对增益较小，可能反映康复环境、时长和训练强度的差异。呼吸困难改善幅度（Δ = ?1.94）超过既往荟萃分析报告的水平，可能与本队列基线呼吸困难严重程度更高有关。ICU患者基线功能表现较差、绝对增益较小，可能反映其更严重的临床状况，包括长期住院、有创通气和长时间制动。然而，多变量分析表明，基线6MWD是改善幅度的唯一独立预测因子，ICU入住史并非独立相关因素，提示ICU组较小的未调整增益不应被解释为对肺康复反应性较低。疲劳降低1.71分，超过慢性疾病人群FSS MCID估计值（0.45分）的三倍以上，且样本均值跨越临床显著疲劳阈值。呼吸困难改善与自主神经调节改善相关，运动训练可能在改善通气效率和降低体力活动呼吸负担方面发挥关键作用。

研究结论： 门诊肺康复计划与COVID-19后患者运动能力、疲劳、呼吸困难和功能状态的显著改善相关。基线运动能力较低者改善幅度更大，与是否入住重症监护室无关。这一发现强调了在规划康复和解释治疗反应时评估基线功能能力的重要性。