《Frontiers in Neurology》：Short-term changes in CRS-R scores during transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in prolonged disorders of consciousness: a single-arm exploratory study
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目的： 描述长期意识障碍（pDOC）患者在为期2周的经皮耳迷走神经刺激（taVNS）干预期间观察到的短期行为变化，并探索性比较这些变化在不同基线诊断状态之间的差异。
方法： 这项单中心、单臂、开放标签探索性研究纳入了50例pDOC患者（25例VS/UWS，16
目的： 描述长期意识障碍（pDOC）患者在为期2周的经皮耳迷走神经刺激（taVNS）干预期间观察到的短期行为变化，并探索性比较这些变化在不同基线诊断状态之间的差异。
方法： 这项单中心、单臂、开放标签探索性研究纳入了50例pDOC患者（25例VS/UWS，16例MCS?，9例MCS+），在标准治疗基础上接受taVNS治疗2周。在基线、第1周和第2周分别进行CRS-R评估。主要结局指标为CRS-R总分在三个评估时间点的纵向变化。
结果： 在第2周，CRS-R总分较基线的平均变化为2.40 ± 2.08分（95% CI，1.81–2.99），各诊断组之间无显著差异。向上诊断转变发生在9/25（36.0%）的VS/UWS患者中（VS → MCS?，n = 7；VS → MCS+，n = 2），16例MCS?患者中有6例（37.5%）转变为MCS+，但MCS+患者中无一例发生转变。
结论： 在为期2周的taVNS干预期间观察到了短期CRS-R变化和诊断转变。由于该研究缺乏对照组且采用非盲法结局评估，这些变化不能特异性地归因于taVNS。亚组分析和早期结局分析均为探索性结果，需要在具有充分检验效能、采用盲法评估和更长随访时间的假刺激对照研究中加以证实。
论文解读
一、研究背景与意义
长期意识障碍（pDOC）是指由各种严重脑损伤引起的意识丧失状态持续超过28天，主要包括植物状态（VS）/无反应觉醒综合征（UWS）和最小意识状态（MCS）。VS/UWS患者保留基本脑干反射和睡眠-觉醒周期，能自主睁眼或对刺激产生睁眼反应，但缺乏意识反应；MCS则表现为严重脑损伤后患者出现不连续、波动的明确意识征象。MCS进一步细分为MCS?（以视觉追踪或对伤害性刺激的定位等较低水平目的性行为为特征，无语言依赖性反应）和MCS+（存在至少一种语言依赖性行为，如指令遵循、可理解的言语或意向性交流）。保留语言相关行为与更好的功能恢复相关。
非侵入性神经调控已成为pDOC研究的热点领域。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）通过刺激耳甲区的耳迷走神经传入纤维发挥作用，无需植入设备，避免了围手术期植入风险，具有外周非侵入性递送、床旁实施相对简便、操作负担较低等实用优势。然而，taVNS在pDOC中的证据基础仍然有限，既往研究多为病例报告和小型试点队列，缺乏可靠的效应量估计。在此背景下，开展本项研究旨在描述2周taVNS干预期间pDOC患者的短期行为变化，并探索性检验这些变化是否因基线诊断状态不同而存在差异，为未来设计充分检验效能的随机假刺激对照试验提供效应量假设和样本量规划依据。
二、主要技术方法
本研究为单中心、单臂、开放标签探索性研究，于2024年12月至2025年10月从首都医科大学附属北京天坛医院神经外科连续入组50例pDOC患者，包括25例VS、16例MCS?和9例MCS+。纳入标准为：pDOC诊断、年龄18–80岁、病程≥1个月。排除标准包括神经退行性疾病、颅内感染所致术后昏迷或脑肿瘤、严重全身并发症、近3个月内参与其他临床试验、严重过敏史或过敏体质。
刺激方案采用SDZ-IIB型设备，刺激部位为耳甲区（主要涉及耳甲艇和耳甲腔），双耳各放置一对外观相同的夹子，以疏密波波形、4/20 Hz频率刺激耳部“心”和“肾”穴位，电流强度约1–1.5 mA（以避免显著心率波动为调整依据），每次治疗30分钟，每日早晚各一次，采用连续治疗5天休息2天的方案，总疗程2周。CRS-R评估由两名经验丰富的临床医生在基线、第1周和第2周独立进行，分歧由资深临床医生裁定。统计分析采用SPSS 26.0，使用双因素混合设计重复测量方差分析（以时间为受试者内因素、基线诊断分组为受试者间因素）及Friedman检验等方法。
三、研究结果
3.1 三组患者基线人口学和临床特征
共入组50例pDOC患者，包括25例VS、16例MCS?和9例MCS+。三组在年龄、性别、病因和病程方面均无显著差异（p > 0.05）。值得注意的是，队列中42例为脑出血（ICH），仅8例为创伤性脑损伤（TBI），病因分布存在明显不均衡。
3.2 短期taVNS后意识状态改善率和CRS-R评分变化
3.2.1 三组患者意识状态改善情况
治疗后共有15例患者出现意识状态改善，总体改善率为30%。具体为：7例由VS改善至MCS?，2例由VS改善至MCS+，6例由MCS?改善至MCS+。VS组改善率为36%，MCS?组为37.5%，MCS+组无患者出现意识状态改善。
3.2.2 三组患者不同时间点CRS-R评分变化
短期taVNS后，全部患者的CRS-R总分均值从基线的6.64 ± 3.43分增至第1周的8.04 ± 3.74分和治疗后的9.04 ± 3.99分，基线至治疗后的平均变化为2.40 ± 2.08分（95% CI，1.81–2.99）。VS组在基线至第1周、第1周至治疗后、基线至治疗后均存在显著差异（p < 0.01，p < 0.05，p < 0.01）；MCS?组在基线至第1周和基线至治疗后存在显著差异（p < 0.05，p < 0.05）；MCS+组仅在基线至治疗后存在显著差异（p < 0.05）。亚量表分析显示，VS组听觉亚量表评分在治疗后与基线间存在显著差异（p < 0.05），视觉和运动亚量表评分在基线至第1周及基线至治疗后均存在显著差异（p < 0.05，p < 0.05）；MCS?组听觉亚量表评分在治疗后与基线间存在显著差异（p < 0.05）。
3.2.3 不同治疗阶段CRS-R评分增量的比较
研究人员定义tx = 第1周 ? 基线，ty = 治疗后 ? 第1周，tz = 治疗后 ? 基线。VS/UWS、MCS?和MCS+组基线至治疗后的平均变化分别为2.36 ± 2.00、2.38 ± 2.47和2.56 ± 1.74分，三组间无显著差异（p > 0.05）。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究中观察到的CRS-R评分变化和诊断转变不能特异性地归因于taVNS，原因在于缺乏假刺激或未治疗对照组、结局评估未设盲、样本量有限且分布不均、多重比较增加假阳性风险、干预和观察期短且无干预后随访、单中心神经外科招募及病因分布不均衡、缺乏客观神经生理学或神经影像学生物标志物等多重局限性。行为反应性在pDOC中本质上具有变异性，重复标准化检查可能增加检测间歇性或细微意识征象的概率，因此观察到的评分变化可能反映自然临床波动、重复评估提高检出率、同期标准治疗以及可能存在的干预相关贡献的综合效应。MCS+组9例患者中未观察到向上转变，不应被解释为治疗反应差异的证据，可能反映II型错误。未来需开展多中心、充分检验效能、随机假刺激对照试验，采用盲法评估、预先设定多重性控制策略、延长随访时间、标准化同期治疗，并整合神经生理学或影像学结局指标。
结论部分总结：在这项单中心、单臂探索性队列中，在taVNS联合标准治疗的2周期间，CRS-R评分有所增加，50例患者中有15例出现向上诊断转变。由于研究缺乏假刺激或未治疗对照组且采用非盲法结局评估，这些观察结果不能特异性地归因于taVNS。样本量小且诊断亚组分布不均、大量探索性检验、缺乏干预后随访、单中心招募、病因不均衡以及缺乏客观生物标志物进一步限制了结果的解释和推广性。这些发现应被视为假设生成性结果，用于为充分检验效能的多中心随机假刺激对照试验提供设计依据。
