《Frontiers in Immunology》：Machine learning diagnostic model integrating ultrasound features and immune-inflammatory biomarkers for identifying papillary thyroid carcinoma in patients with Hashimoto’s thyroiditis
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# 摘要翻译
背景：在桥本甲状腺炎（Hashimoto's Thyroiditis, HT）患者中，由于复杂的超声背景和重叠的炎症特征，鉴别甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）与良性结节仍然是一项重大的临床挑战。
# 摘要翻译
背景：在桥本甲状腺炎（Hashimoto's Thyroiditis, HT）患者中，由于复杂的超声背景和重叠的炎症特征，鉴别甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）与良性结节仍然是一项重大的临床挑战。本研究旨在开发并验证一个整合超声特征与免疫炎症生物标志物的可解释机器学习（Machine Learning, ML）模型，用于HT患者中PTC的识别。
方法：研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入无锡市人民医院自2020年1月至2025年12月期间的1200例HT合并甲状腺结节患者，随机分为训练队列（n=840）和测试队列（n=360）。同期从南京市高淳人民医院招募独立的外部验证队列（n=550）。共评估了38个候选变量，包括临床特征、超声特征和免疫炎症指数。采用最小绝对收缩与选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）和多变量逻辑回归进行特征选择。比较了七种机器学习算法以构建最优预测模型。采用受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve, AUC）、校准曲线和决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）评估模型性能。采用SHapley加性解释（SHapley Additive exPlanations, SHAP）方法增强模型可解释性。
结果：筛选出六个变量作为预测PTC病理结果的最具信息量特征：全身免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）、甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibody, TPOAb）、假结节形成、剪切波弹性成像最大弹性值（Shear Wave Elastography Maximum Elasticity, SWE-Emax）、血流分级和甲状腺影像报告与数据系统（Thyroid Imaging, Reporting and Data System, TI-RADS）分类。随机森林（Random Forest, RF）模型表现最优，训练队列AUC为0.907，测试队列AUC为0.872，外部验证队列AUC为0.823。校准曲线和DCA证实了该模型具有较高的临床净获益。SHAP分析显示SII、TPOAb和假结节形成是贡献最大的三个特征。随后部署了一个基于网络的在线风险计算器供临床应用。
结论：研究人员提出的可解释RF模型有效整合了超声特征与免疫炎症生物标志物，可准确识别HT患者中的PTC。所开发的网络计算器为临床医生提供了一种实用、无创的工具，有助于个性化的临床决策。
# 论文解读
## 一、研究背景与意义
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）占绝大多数。桥本甲状腺炎（Hashimoto's Thyroiditis, HT）是最普遍的自身免疫性甲状腺疾病，流行病学和病理学研究已证实HT与PTC之间存在密切关联。然而，在HT背景下对PTC进行准确的术前诊断仍然是一项艰巨的临床挑战。HT腺体具有异质性回声纹理、弥漫性实质改变以及频繁出现的"假结节"，这些特征使得对真正恶性结节的超声评估变得复杂，可能导致假阳性结果、不必要的细针穿刺活检（Fine-Needle Aspiration, FNA）以及诊断性手术。
目前，美国放射学会甲状腺影像报告与数据系统（American College of Radiology Thyroid Imaging, Reporting and Data System, ACR TI-RADS）和FNA是甲状腺结节管理的基石。然而，TI-RADS在HT患者中的诊断效能可能降低。此外，由于HT患者结节中富含淋巴细胞和Hurthle细胞，FNA常产生高比例的不确定结果（Bethesda III/IV级），使临床决策复杂化。因此，亟需一种针对该特定人群的无创、高精度且综合性的诊断工具。
近年来，证据表明外周免疫炎症标志物与甲状腺癌的发生、进展或预后相关。由常规血液检查衍生的生物标志物，如全身免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）、全身炎症反应指数（Systemic Inflammation Response Index, SIRI）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR），在多种恶性肿瘤中显示出良好的预后和诊断价值。将这些易于获取、成本低廉的外周标志物与高分辨率超声特征相整合，可为HT患者中PTC的识别提供补充信息。此外，机器学习（Machine Learning, ML）能够对多个变量之间潜在的非线性复杂关系进行建模，而SHapley加性解释（SHapley Additive exPlanations, SHAP）方法的出现为解释ML预测提供了坚实的数学框架，从而弥合了计算能力与临床信任之间的鸿沟。
基于上述背景，本多中心研究旨在实现以下目标：（1）确定对HT中PTC最具预测价值的超声和免疫炎症特征；（2）在大型训练、测试和外部验证队列中开发、比较并验证一个最优的可解释ML诊断模型；（3）将最优模型转化为用户友好的网络风险计算器，以促进个体化临床决策。
## 二、关键技术方法
本研究为多中心回顾性研究，主要队列来自南京医科大学附属无锡人民医院，纳入2020年1月至2025年12月期间连续收治的1200例HT合并甲状腺结节患者，按7:3比例随机分为训练队列（n=840）和内部测试队列（n=360）。同期从南京市高淳人民医院纳入550例HT合并甲状腺结节患者作为独立外部验证队列。所有患者均具备明确的组织病理学诊断（手术切除或超声引导下粗针穿刺活检）。共收集38个候选预测变量，涵盖临床特征、超声特征、甲状腺相关实验室指标及免疫炎症指数。超声检查采用高频线阵探头进行常规B型超声和剪切波弹性成像（Shear Wave Elastography, SWE），由两名具有五年以上甲状腺影像经验的放射科医师独立评估。特征选择采用两步法：先通过LASSO回归结合10折交叉验证和"一个标准误"（1se）规则进行变量压缩，再将保留变量纳入多变量逻辑回归筛选独立预测因子。随后训练并比较七种ML算法（决策树DT、K近邻KNN、LightGBM、逻辑回归LR、随机森林RF、支持向量机SVM、极端梯度提升XGB），通过网格搜索和5折交叉验证进行超参数调优。模型性能以AUC为主要评估指标，辅以校准曲线和决策曲线分析。采用SHAP方法进行模型可解释性分析。最终利用R语言的Shiny框架开发并部署了在线网络风险计算器。
## 三、研究结果
### 3.1 患者特征与数据质量
本研究共纳入1750例HT合并甲状腺结节患者。三个队列中PTC的患病率保持一致：训练队列35.5%（298/840），测试队列33.9%（122/360），外部验证队列36.5%（201/550）。三个人群在人口学特征、超声特征、甲状腺背景特征、甲状腺功能及免疫炎症生物标志物方面均无统计学显著差异（所有p>0.05），表明基线均衡性和队列代表性良好。所有38个候选变量的缺失率严格控制在≤5%以内，为后续KNN插补和模型训练的可靠性提供了保障。
### 3.2 特征选择
通过LASSO回归的10折交叉验证确定最优惩罚参数λ
1se，将信息量较低的变量系数压缩为零，最终保留13个变量。这些变量随后进入多变量逻辑回归分析，最终筛选出六个独立预测因子：全身免疫炎症指数（SII）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、假结节形成、剪切波弹性成像最大弹性值（SWE-E
max）、血流分级（Adler≥II级）和TI-RADS分类（4–5类）。为防止信息泄露，KNN插补、LASSO特征选择和超参数调优均在训练队列内部完成，并在每个交叉验证折叠中独立重复执行，最终管道在完整训练队列上重新拟合后不变地应用于独立测试队列。
### 3.3 不同预测变量集随机森林模型比较
研究人员在训练队列中比较了基于38个、13个和6个预测因子的三个随机森林模型的表观性能。RF-all模型取得了最高的AUC和整体分类性能，RF-13次之，RF-6略低。RF-6模型在训练队列中的AUC为0.907，准确度为0.81，灵敏度为0.87，特异度为0.77，精确度为0.70，阴性预测值为0.91，F1分数为0.78。尽管RF-6的训练表观性能略低，但因其提供了更精简且临床适用性更强的预测因子组合，最终被选定为最终模型。
### 3.4 模型开发与内部验证
七种ML算法经训练和评估后，随机森林（RF）模型展现出最优的预测能力，在训练队列中取得最高AUC 0.907（95%置信区间：0.882–0.932）。在内部测试队列中，RF模型保持了稳健的判别性能，AUC为0.872（95%置信区间：0.840–0.905）。校准曲线显示RF模型的预测概率与实际观察结局之间具有良好的一致性。决策曲线分析证实，RF模型在广泛的阈值概率范围内均能提供优于"全部治疗"或"全部不治疗"策略的临床净获益。与单独使用ACR TI-RADS相比，RF模型在内部测试队列中的AUC显著更高（0.872 vs. 0.742，P<0.001），且灵敏度、特异度、准确度和F1分数均更优。
### 3.5 外部验证
为评估最优RF模型的泛化能力，研究人员将其应用于独立外部验证队列。RF模型在这一未见人群中保持了较强的判别性能，AUC为0.823（95%置信区间：0.785–0.861）。校准曲线显示拟合良好，DCA和临床影响曲线均表明该模型在外部人群中持续提供了可观的净临床获益，支持模型在不同参研医学中心间的可重复性和初步泛化性。与ACR TI-RADS单独使用相比，RF模型在外部验证队列中的AUC同样显著更优（0.823 vs. 0.716，P<0.001）。
### 3.6 SHAP模型可解释性
为克服RF模型的"黑箱"局限性，研究人员采用SHAP分析解释模型的决策过程。SHAP概要图揭示了六个预测因子的全局重要性和方向性影响：SII、TPOAb和假结节形成是驱动模型预测的前三大最具影响力特征。具体而言，较高的SII值、较低的TPOAb滴度以及无假结节形成与PTC预测概率增加密切相关。SHAP依赖图进一步可视化这些顶级特征对模型输出的非线性关系和边际效应，为临床医生提供了透明且具有生理学合理性的风险分层洞见。
### 3.7 临床转化：网络风险计算器
为促进RF模型无缝整合至常规临床实践，研究人员开发并部署了一个动态的网络化PTC风险计算器。该计算器具有用户友好的界面，临床医生可输入六个预测变量，工具即时计算个体化PTC概率并提供风险分层。文中展示了两个示例：一例低风险患者预测概率为35.6%，另一例高风险患者预测概率为63.4%，凸显了该工具在指导FNA活检或主动监测的个体化决策中的潜在应用价值。
## 四、讨论与结论
### 讨论总结
HT与PTC的共存带来了独特的诊断困境。HT以弥漫性淋巴细胞浸润、纤维化和再生性增生为特征，这些病理变化伴随的异质性超声背景和假结节样表现使对真正恶性结节的评估变得困难，传统TI-RADS在该人群中常产生较高的假阳性率。本研究通过纳入假结节形成和SWE-E
max作为关键预测因子来弥补这一不足。假结节形成与模型预测的恶性概率降低相关，这可能反映了超声或炎症背景的差异，但其潜在解释仍不确定。SWE-E
max与PTC状态相关，提供了补充于传统形态学超声特征的信息，但本研究未直接评估促结缔组织增生性间质反应，因此不能推断具体的病理机制。
本模型的一个显著特点是在超声特征之外纳入了SII和TPOAb两个外周免疫炎症变量。SII由外周血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算得出，作为癌症患者全身炎症状态的复合标志物已被多项研究关注。本研究中较高的SII值与较高的PTC预测概率相关，而较高的TPOAb水平则呈反向关联。然而，这两种标志物均不能直接测量免疫细胞耗竭、抗肿瘤免疫监视、免疫细胞浸润或局部肿瘤免疫微环境，因此这些关联的生物学基础仍不确定，观察到的关系不应被解释为免疫耗竭或全身免疫-局部肿瘤轴的证据。
尽管ML模型常因"黑箱"性质难以被临床采纳，研究人员采用SHAP方法确保透明度。SHAP分析确认SII、TPOAb和假结节形成是模型的主要驱动因素，这种可解释性有助于临床理解每个变量对个体预测的贡献方式。
在局限性方面，首先，研究的回顾性性质可能引入固有的选择偏倚。其次，尽管纳入了外部验证队列，但两个中心均位于中国江苏省同一地理区域，未来需要前瞻性、跨国研究在不同种族和地理人群中验证该模型。第三，超声评估和SWE测量虽然由经验丰富的放射科医师完成，但仍可能存在操作者间差异。第四，免疫学解释受限，因为SII和TPOAb为外周血标志物，不能直接表征局部肿瘤免疫微环境。最后，该模型专为HT患者设计，其在其他类型甲状腺炎或正常甲状腺背景患者中的表现尚需进一步研究。
### 研究结论翻译
总之，研究人员开发并外部验证了一个可解释的随机森林模型，该模型整合了超声特征（假结节形成、SWE-E
max、血流分级和TI-RADS分类）与外周免疫炎症变量（SII和TPOAb），用于HT患者中PTC的术前识别。SHAP分析提供了每个变量对模型预测贡献的透明信息，但不应被解释为潜在免疫学机制的证据。该网络计算器可作为HT患者甲状腺结节评估的实用、无创临床决策支持工具。在常规实施之前，需要进一步的前瞻性验证来评估其临床影响，并确定其使用是否能改善临床决策。
