《Frontiers in Neuroscience》：Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation targets the brain-gut axis to treat functional dyspepsia: a scoping review of clinical evidence and mechanistic research
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背景：功能性消化不良（FD）是一种常见的脑-肠互动障碍，对药物治疗的反应欠佳。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种靶向迷走神经的非侵入性神经调控技术，已逐渐成为颇具前景的脑-肠轴治疗手段。本范围综述（遵循PRISMA-ScR声明及JBI方法学）综合了taVN
背景：功能性消化不良（FD）是一种常见的脑-肠互动障碍，对药物治疗的反应欠佳。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种靶向迷走神经的非侵入性神经调控技术，已逐渐成为颇具前景的脑-肠轴治疗手段。本范围综述（遵循PRISMA-ScR声明及JBI方法学）综合了taVNS治疗FD的临床与前临床机制证据。
方法：依据PRISMA-ScR框架，系统检索PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library数据库，检索截止日期为2025年12月20日。采用PICOS框架（P：成人FD患者；I：taVNS；C：假刺激/非迷走神经/活性对照；O：症状、胃功能、心理学结局、生物标志物；S：随机对照试验/临床试验及对照动物研究），由两名评价者独立筛选文献、提取数据并评估偏倚风险（随机对照试验采用Cochrane RoB 2（Risk of Bias 2）工具，动物研究采用SYRCLE（Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation）工具）。因研究异质性较大，采用叙述性综合方法。
结果：共4项随机对照试验（n=480）和8项前临床啮齿类动物研究符合纳入标准。所有随机对照试验均显示，与假刺激/非迷走神经对照相比，taVNS能显著改善消化不良症状、胃容受性、慢波正常化以及共病焦虑、抑郁和睡眠障碍，疗效持续4~12周。刺激参数存在差异（10~30 Hz；0.5~10 mA；2~4周）；偏倚风险为低至中度。前临床啮齿类动物研究证据支持五条相互关联的候选机制：（i）自主神经平衡与胆碱能调节；（ii）α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）/核因子κB（NF-κB）抗炎通路及十二指肠屏障修复；（iii）神经生长因子（NGF）/原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）/磷脂酶C-γ（PLC-γ）/瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）介导的内脏高敏感抑制；（iv）下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制；（v）脑-肠肽（胃动素、胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1））的再平衡。
结论：本综述将taVNS定性为一种安全、耐受性良好、机制合理的非侵入性神经调控手段，通过作用于脑-肠轴的多个节点治疗FD。然而，现有试验数量有限、参数异质性较大且随访时间不足，限制了确定性结论的得出。未来需要开展样本量充足、多中心、方案标准化的随机对照试验，并进行长期随访，以确认疗效并确定最佳治疗方案。
1 引言
功能性消化不良（FD）是一种常见的脑-肠互动障碍，临床特征为上腹部不适或疼痛、腹胀、早饱、嗳气和反酸。FD是全球功能性胃肠病中患病率最高的疾病，全球患病率约为10%~30%。尽管FD不直接危及生命，但长期患病严重影响患者的身心健康和社会功能，与抑郁、焦虑障碍和睡眠障碍风险增加相关，且部分患者可出现消化道出血和缺铁性贫血等并发症。目前FD的治疗面临诸多局限：促动力药、抑酸药和内脏敏感性调节剂在相当比例的患者中疗效欠佳，且个体差异显著；长期用药可能导致营养吸收不良和肠道菌群失调等不良反应；停药后症状复发率高，提示现有治疗策略主要着眼于症状管理而非针对疾病核心机制。这些局限性凸显了对更安全、更持久、更个体化治疗策略的迫切临床需求。
脑-肠轴是整合中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统及内分泌-免疫系统的双向调控网络。在FD中，该轴的各组分均存在不同程度的失调，包括肠道菌群组成改变、肠神经系统敏感性增高、前扣带回和岛叶等区域对传入信号的异常中枢处理，以及伴随促炎细胞因子升高的低度黏膜炎症。这些相互关联的功能障碍构成了FD症状持续存在的病理生理基础，也为靶向脑-肠轴整体而非孤立下游靶点的治疗手段提供了理论依据。
经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种非侵入性神经调控技术，利用迷走神经耳支（Arnold神经）独特的解剖分布——该分支支配外耳道和耳甲皮肤，是迷走神经唯一的体表分布区域。施加于该部位的电信号经耳迷走传入纤维和颈静脉神经节传递至延髓孤束核（NTS），进而弥散至脑干单胺能核团（蓝斑核、中缝核）及前脑区域（下丘脑、杏仁核、前额叶皮质）。这一多层级通路使taVNS在机制上非常适合调节FD中失调的脑-肠轴。
初步临床研究提示，taVNS可改善胃肠动力、缓解内脏高敏感、抑制黏膜炎症并调节迷走神经张力，同时对共病焦虑、抑郁和睡眠障碍具有额外获益。然而，FD领域的随机对照证据基础薄弱——目前仅发表4项试验，其中3项样本量不足100例，且所有试验均在中国开展，效应量的可推广性未被验证。刺激参数、假刺激设计和结局工具在试验间差异显著，尚无研究随访超过12周，独立重复验证仍然缺乏。因此，taVNS治疗FD目前更适合被视为一种生物学上合理但方法学上尚不成熟的干预手段，本综述旨在透明地绘制该证据图谱而非倡导该技术。既往相关综述均为叙述性，未应用透明的纳入标准、结构化数据提取或正式偏倚风险评估，导致治疗效果的幅度与一致性、最佳刺激参数以及各机制通路的相对贡献尚不明确。
与其他脑-肠互动障碍（DGBI）的比较有助于阐明FD为何值得专门综合而非从邻近疾病外推。在肠易激综合征（IBS）中，耳部神经刺激已由地理上独立的研究组进行了评估：美国开展的双盲假对照试验证实经皮电神经场刺激可减轻青少年功能性腹痛和IBS的腹痛，中国的随机试验则显示taVNS可改善便秘型IBS的排便频率、腹痛、直肠感觉和心理共病。而在胃轻瘫中，现有的临床数据来自非侵入性颈部刺激而非耳部刺激，仅包括概念验证研究和无假对照的开放标签试验，且症状和胃排空获益仅见于部分患者。FD因此占据独特的中间位置：不同于胃轻瘫，FD已有假对照的耳部刺激方案和客观胃生理终点（如容受性、慢波活动和迷走传出指标）；不同于IBS，其临床证据尚未在单一国家以外得到重复，且其机制阐述几乎完全依赖啮齿类模型而非人体生理研究。因此，绘制FD特异性文献图谱——包括参数、对照、终点和机制主张——既是设计该领域所需的验证性、多地域试验的前提，也是判断IBS中哪些观察结果可合理外推至上消化道的前提。
2 方法
本范围综述遵循PRISMA 2020声明及其范围综述扩展版（PRISMA-ScR），并以JBI范围综述方法学为指导，基于Arksey和O'Malley框架及Levac等人的方法学改进。完整的PRISMA-ScR清单见补充材料1。本综述未进行前瞻性注册——PROSPERO目前不接受范围综述方案注册，亦未在开放科学框架（OSF）注册，下文已将此列为局限性。为增强透明度和可重复性，提供了完整的PRISMA-ScR清单、数据库检索策略和每项纳入研究的详细偏倚风险评估。
综述围绕两个互补的研究问题构建。PICOS框架中，人群为根据罗马III或罗马IV标准诊断为FD的成人，干预为taVNS，对照为假刺激或非迷走神经对照等，结局包括复合消化不良症状评分、胃生理功能指标、心理和睡眠结局及不良事件。纳入标准包括原始同行评审研究、符合FD诊断标准或经验证FD模型的啮齿类动物、涉及taVNS干预、符合指定研究设计且全文为英文。排除标准包括叙述性综述和会议摘要等非原始研究、非迷走神经电刺激干预、未报告相关结局的研究以及不以FD为主要焦点的研究。
系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，检索截止日期为2025年12月20日。检索策略结合医学主题词（MeSH）和自由文本关键词。此外手工检索了纳入研究和相关综述的参考文献列表。两名评价者独立筛选标题和摘要，随后与第三名评价者共同进行全文评估，分歧通过讨论或由资深评价者裁定。数据由两名评价者使用标准化预试提取表独立提取，变量包括文献信息、研究设计、受试者特征、干预细节、对照细节、结局指标和不良事件。随机对照试验的偏倚风险使用Cochrane RoB 2工具评估，对照动物研究使用SYRCLE工具评估。因合格临床试验数量少且刺激参数、假对照、结局工具和随访时间存在显著异质性，未进行定量荟萃分析，而采用结构化叙述性和表格综合。
3 结果
3.1 研究筛选
系统检索在四个数据库中识别出相关记录，经两阶段筛选后，共4项随机对照试验和8项对照前临床啮齿类动物研究符合纳入标准。
3.2 纳入临床研究的特征
4项临床试验共纳入480例FD患者，样本量范围为36至300例。所有4项均为随机对照试验：3项采用假对照设计，假刺激施于非迷走神经部位如耳垂或耳舟；1项以经皮非耳迷走神经刺激（tnVNS）作为活性对照。设盲策略各异，包括双盲、单盲和开放标签设计。刺激频率设定为10 Hz、25 Hz或30 Hz；脉宽为0.5 ms；刺激电流强度在三项研究中为0.5~1.5 mA，一项研究中为2~10 mA。主要刺激靶点为双侧或单侧耳甲艇、耳甲腔或耳屏。治疗持续时间为2~4周，随访时间4~12周。
3.3 纳入研究的偏倚风险
4项临床试验中，2项总体偏倚风险为低风险，2项存在一些担忧，主要涉及受试者和结局评价者设盲（单盲设计）及报告结果的选择（无预注册方案）。无试验被评为高总体偏倚风险。8项前临床研究的SYRCLE评估显示总体偏倚风险为低至不确定，最常见的局限性为分配隐藏、随机饲养和结局评价者设盲的报告不完整。无动物研究在任何SYRCLE领域被评为高偏倚风险。
3.4 临床综合发现
3.4.1 对消化不良症状和胃功能的影响
所有4项随机对照试验均报告taVNS组与假刺激或非迷走神经对照相比，复合消化不良症状评分显著降低，且效应在每项试验记录的随访期间持续存在。两项试验专门评估了客观胃生理参数，证实taVNS组胃容受性增强、胃电图正常慢波比例增加和迷走传出活动增强。最大规模试验——一项300例患者的多中心双盲研究——提供了症状获益的最有力证据，并支持疗效可持续至治疗结束后8周。尽管刺激频率、治疗持续时间和对照选择存在差异，所有4项试验的效应方向一致。
3.4.2 对心理共病、睡眠和生活质量的影响
FD常与焦虑、抑郁和睡眠障碍共病，这些共病加重症状严重度和常规治疗的难治性。所有4项试验均测量了心理学结局，报告taVNS组与对照组相比焦虑和抑郁评分显著降低。FD相关生活质量在测量该指标的三项试验中一致改善。在合并睡眠障碍的FD患者中，taVNS还改善了睡眠质量，并伴有血清褪黑素水平升高，表明对胃肠道和心理生物学领域具有协调效应。
3.4.3 安全性与不良事件
不良事件仅在最大规模试验中得到系统报告，taVNS在10 Hz和25 Hz两种频率下的轻度不良事件发生率与假刺激相当。所有纳入试验均未报告严重不良事件，与其他适应证中taVNS安全性的更广泛文献一致。超过12周的长期安全性仍缺乏充分特征描述。
3.5 前临床机制综合发现
8项纳入的前临床研究一致表明，taVNS通过五条相互关联的机制在FD啮齿类模型中发挥有益作用，这些机制共同作用于脑-肠轴。
3.5.1 自主神经系统与神经递质调节
自主神经功能障碍和相关神经递质失衡参与FD中胃动力受损和内脏高敏感的发病。在FD模型大鼠中，taVNS上调十二指肠组织中乙酰胆碱（ACh）和α7烟碱型乙酰胆碱受体亚单位（α7nAChR）的表达，并下游抑制NF-κB p65信号传导。taVNS还改善自主神经平衡，心率变异性分析显示高频功率增加、LF/HF比值降低，同时胃窦部ACh和M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M3R）表达上调。此外，taVNS激活胆碱能抗炎通路、促进胃动素释放并下调胃窦部TRPV1表达。
3.5.2 胆碱能抗炎通路与黏膜屏障修复
低度十二指肠免疫激活和黏膜屏障完整性受损越来越被认为是FD发病的核心机制。胆碱能抗炎通路（CAP）最初被描述为一种传出迷走反射，脑干传出信号经迷走神经和脾神经传递，激发脾脏中表达胆碱乙酰转移酶的T细胞释放ACh；ACh随后作用于细胞因子生成型巨噬细胞上的α7nAChR，抑制NF-κB依赖的TNF-α（肿瘤坏死因子α）、IL-1β（白细胞介素1β）和IL-6（白细胞介素6）转录。然而在肠壁中，效应臂在解剖上不同且不依赖脾脏：迷走传出纤维并非直接支配肠道巨噬细胞，而是终止于与表达α7nAChR的驻留巨噬细胞密切相邻的胆碱能肌间神经元，后者局部传递信号。由于taVNS被认为主要通过传入激活NTS并继发募集迷走神经背核输出来发挥作用，最可能在上消化道被激活的正是这一迷走-迷走肠环路而非迷走-脾环路。
前临床FD文献与此方案一致。在FD啮齿类模型中，taVNS增加十二指肠组织ACh和α7nAChR表达，降低NF-κB p65及IL-6、IL-1β、TNF-α水平，同时抗炎细胞因子IL-4和IL-10升高。与此平行，紧密连接蛋白ZO-1（闭锁小带蛋白1）和occludin上调、黏膜通透性下降，而β-catenin无变化且嗜酸性粒细胞浸润保持极少——这一分离现象提示taVNS通过抑制炎症诱导的紧密连接降解间接产生屏障效应，而非直接作用于黏附连接。两项研究报告膈下迷走神经切断术消除了taVNS的抗炎和屏障效应，证实了对完整迷走神经干的依赖性。然而，尚无FD研究使用选择性α7nAChR拮抗或受体敲除动物来确证该受体的必要性，因此从taVNS到α7nAChR激活的因果链条仍仅基于相关表达变化推断。
CAP在FD患者中的直接验证目前尚属空白：4项临床试验均未测量任何炎症或屏障终点。最接近的人体数据来自邻近疾病且方向不一。在便秘型IBS中，4周taVNS降低了血清TNF-α和IL-6水平；在克罗恩病的无对照先导研究中，侵入性颈部VNS使C反应蛋白和粪便钙卫蛋白在大多数患者中下降；然而在内毒素血症的随机人体研究中，经静脉VNS并未减弱血浆细胞因子反应。因此CAP应被视为taVNS在FD中抗炎作用的最佳支持候选机制，而非其临床疗效的确证中介。
3.5.3 内脏高敏感的抑制
内脏高敏感是FD的关键病理生理特征。在胃高敏感FD模型大鼠中，taVNS通过下调胃底部外周NGF表达及抑制孤束核中枢NGF/TrkA/PLC-γ信号传导，伴随TrkA和PLC-γ磷酸化降低及TRPV1表达下调，降低了胃扩张诱导的腹壁回撤反射评分。胆碱能抗炎通路的激活也降低了胃窦部TRPV1表达和斜方肌对胃扩张的肌电反应。这些数据共同表明，taVNS调节内脏伤害性感受网络的外周和中枢节点。
3.5.4 HPA轴与应激反应的调节
HPA轴过度激活与伴有抑郁样行为的FD密切相关。taVNS降低FD模型大鼠升高的下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、血清促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮水平，并上调海马CRHR1（促肾上腺皮质激素释放激素受体1）表达，从而恢复HPA轴的负反馈调节。这些变化伴随抑郁样行为的改善，包括蔗糖偏好增加和强迫游泳不动时间减少，支持对胃肠道和情感症状的协调效应。
3.5.5 脑-肠肽的调节
脑-肠肽将中枢神经系统功能与胃肠动力、分泌和感觉联系起来，其失衡参与FD中胃排空延迟和内脏高敏感的发病。在血清胃动素降低、CCK和GLP-1升高的FD模型大鼠中，taVNS重新平衡了这些肽类——恢复胃动素水平并降低CCK和GLP-1至接近对照水平——并增加胃排空、减少胃内残留物。脑-肠肽网络的恢复由此有助于缓解餐后饱胀和早饱。
4 讨论
4.1 主要发现概述
本范围综述综合了4项随机对照试验（n=480）和8项对照前临床研究，提供了taVNS治疗FD临床与机制文献的首个结构化证据图谱。临床证据在方向上一致：在样本量36至300例、刺激频率10~30 Hz、治疗时间2~4周的研究中，taVNS与假刺激或非迷走神经对照相比，在消化不良症状评分、共病焦虑抑郁和睡眠障碍以及FD相关生活质量方面均产生显著改善，且效应可持续至12周随访。客观胃生理指标在测量这些指标的研究中得到改善。不良事件轻微且与假刺激相当。前临床证据在机制上具有内在一致性，指向五条相互关联的通路。关键的是，迷走神经切断术消除了taVNS在啮齿类模型中的中枢和外周效应，支持迷走传入信号传导的因果参与而非非特异性皮肤效应。但这些机制结论完全来自啮齿类实验，尚无FD临床试验测量炎症、屏障或脑-肠肽终点。
4.2 与现有文献的比较
既往taVNS治疗FD的综述均为叙述性设计，未应用透明纳入标准或正式偏倚评估。本系统综合通过量化小而一致的临床证据基础、按Cochrane RoB 2框架评价每项试验的方法学质量，并将前临床机制文献映射到整合性脑-肠轴框架，确认并扩展了既往叙述性观察。临床效应与临床前机制之间的趋同支持了所观察临床获益的生物学合理性。将FD证据基础置于更广泛的DGBI文献中，其成熟度高于仅经概念验证和无对照开放标签设计评估的胃轻瘫，但低于已经由不同国家独立研究组重复验证的IBS。
4.3 对临床实践的启示
taVNS为FD患者提供了一种非侵入性、耐受性良好且机制上多靶点的选择，尤其适用于合并焦虑、抑郁或睡眠障碍的亚组——该亚组目前药物治疗效果欠佳。现有试验提示，25 Hz刺激、0.5 ms脉宽、个体耐受范围内的强度和4周疗程可产生有临床意义的症状缓解，并持续至治疗结束后至少8周。然而，鉴于试验数量少且缺乏与活性药物对照的头对头比较，taVNS目前应被视为有前景的辅助手段而非既定治疗的替代。常规临床应用应等待样本量充足、地域多样化的试验确认。
4.4 局限性
多项局限性需在解读时加以考量。仅4项随机对照试验符合标准，其中3项样本量低于100例，且所有试验均在中国开展，外部有效性和跨人群可重复性尚未确定。刺激参数、假对照、设盲策略和结局工具的显著异质性排除了定量荟萃分析。随访未超过12周，长期疗效和安全性未知。机制综合完全依赖啮齿类研究，CAP从未在FD患者中得到验证。安慰剂机制的贡献不能排除：FD终点为主观性指标，FD药物试验的合并安慰剂反应率约39%，且器械可能引发比惰性药丸更大的安慰剂效应。症状评估不统一，仅两项试验使用了FD特异性验证工具。本综述未纳入未发表材料和非英文研究，可能引入语言和发表偏倚。最后，本综述方案未在OSF前瞻性注册。
4.5 对未来研究的启示
未来试验应样本量充足、多中心且地域多样，并采用前瞻性注册方案。需标准化刺激参数，包括频率（如10 Hz与25 Hz）的头对头比较，以确定最佳剂量。随访至少延长至6~12个月以明确疗效持久性和长期安全性。应开展比较taVNS与活性药物对照及联合方案的实用性试验，并采用FD特异性验证工具和预设应答者定义，同时纳入安慰剂导入期和设盲成功度评估。多模态生物标志物组合可开发为预测模型以识别最可能应答的患者，并按罗马IV亚型、共病状态等分层。人体机制验证需结合迷走神经活动、功能性磁共振成像、外周炎症和脑-肠肽的同步测量，理想设计为假对照交叉试验。对于CAP，纳入配对治疗前后十二指肠活检的假对照试验既具信息价值且在技术上可行。设备和方案需标准化，共识性最低报告标准、便携式家用设备验证和临床实践指南的制定将支持更广泛的临床转化。
5 结论
本综述将taVNS定性为一种安全、耐受性良好、机制合理的非侵入性神经调控手段，通过作用于脑-肠轴多个节点治疗FD。然而，鉴于试验数量少、参数异质性大且随访有限，taVNS目前代表一种有前景但尚处于探索阶段的研究性方法，具有鼓励性的初步证据，而非成熟确定的治疗选择。需要开展方案标准化、样本量充足的多中心随机对照试验并进行长期随访，以确认疗效并确定最佳方案。当前尚缺乏将所提出的脑-肠机制与患者症状改善直接联系起来的证据，且安慰剂机制对所报告获益的贡献仍有待量化。
