天然产物治疗特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的潜在效应、作用机制与转化前景

《Chinese Medicine》：The potential effects, mechanisms and translational perspectives of natural products in the treatment of atopic dermatitis

　　

摘要专业翻译 背景：特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其全球发病率持续上升。目前的治疗方案常伴随不良反应。近年来，天然产物因其抗炎和抗氧化特性而受到广泛关注，能够有效缓解AD的症状。 目的：本研究全面综述了国内外利用天然成分治疗AD的研究进展，重点阐述其在AD发病机制背景下的疗效与优势，旨在为开发更安全的中草药成分作为AD的补充或替代治疗药物提供参考。 方法：研究人员使用“特应性皮炎”、“天然产物”、“抗炎”、“皮肤屏障功能障碍”、“止痒”、“抗菌”、“抗氧化”、“肠道菌群”等关键词及其组合，在CNKI、PubMed和Google Scholar等数据库进行了全面的文献检索。研究人员系统评估了AD的发病机制和治疗机制，并特别关注了体内（in vivo）研究。 结果：研究表明，天然成分在治疗AD方面展现出多方面的优势，包括抗炎作用、皮肤屏障修复、止痒活性、调节皮肤微生物群、缓解氧化应激以及调节肠道菌群。 结论：研究人员讨论并分析了多种能够调节细胞因子和信号通路的生物活性天然成分，同时指出了它们主要的转化应用局限性，如标准化和安全性问题。本综述为开发天然产物作为AD安全、辅助性治疗手段提供了基于机制的循证参考。

论文主体内容总结

当前AD治疗策略的局限性

目前AD的治疗策略已较为多样。维持皮肤功能是AD治疗的基础，主要包括通过保湿护理来减轻皮肤干燥和瘙痒。炎症因子是决定AD严重程度和进展的主要因素，近年来的临床治疗主要包括外用糖皮质激素（TCS）、外用钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）和免疫疗法。除慢性皮肤炎症外，持续性瘙痒是AD患者最突出且难以控制的症状，抗组胺药是抑制瘙痒的首选，但长期使用可能导致心悸和皮肤出血等不良反应，且研究表明瘙痒还存在非组胺依赖性亚型。光疗也是常用的治疗手段。磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂是一类用于治疗炎症性疾病的非糖皮质激素药物，包括克立硼罗（crisaborole）、罗氟司特（roflumilast）和二氟拉斯特（difamilast），其最常见的不良反应是用药部位轻至中度的烧灼感或刺痛感。目前，包括生物制剂和Janus激酶抑制剂（JAKis）在内的新型靶向药物正逐渐取代传统免疫抑制剂用于AD治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种新型靶向药物，如度普利尤单抗（dupilumab，抗IL-4Rα）、曲罗芦单抗（tralokinumab，抗IL-13）、来瑞组单抗（lebrikizumab，抗IL-13）、奈莫利珠单抗（nemolizumab，抗IL-31Rα）以及JAKis。生物制剂通常皮下给药，注射部位反应是其特征性不良事件，其他常见不良事件包括结膜炎、鼻咽炎和上呼吸道感染，严重不良事件包括感染、梅尼埃病和急性胰腺炎。JAKis通过干扰JAK-信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路发挥作用，但可能抑制机体免疫防御能力，与感染风险增加相关，并需警惕胃肠道穿孔、癌前病变、肺血栓和静脉血栓栓塞等特异性不良事件。口服JAKis带有黑框警告，而外用JAKis在临床试验中显示出良好的安全性。

基于不同机制的天然成分在AD治疗中的进展

关于AD的发病机制，存在“由内而外”和“由外而内”两种假说。“由内而外”假说认为免疫反应改变引起的皮肤炎症先于并导致皮肤屏障功能丧失；“由外而内”假说则认为皮肤屏障破坏先于皮肤炎症并可能触发炎症。无论顺序如何，皮肤屏障功能障碍、瘙痒、微生物感染和促炎因子释放都是AD发展的关键组成部分。

抗炎

免疫失调：炎症是影响AD严重程度和病程的主要因素。AD的免疫病理学中，皮肤和血清中Th2和Th22免疫反应的强烈激活起关键作用，急性期CD4?T细胞向Th2表型极化，导致Th1/Th2比例失衡，慢性期则出现Th1和Th17的差异性激活，导致促炎因子释放增加。这些促炎细胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-22、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和IL-17。IL-4和IL-13可降低皮肤屏障中丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（LOR）、内披蛋白（IVL）和脂质成分的表达，导致表皮屏障功能障碍。IL-4还能激活B细胞产生免疫球蛋白E（IgE）抗体，与肥大细胞上的特异性受体结合后，导致肥大细胞脱颗粒和过敏介质释放。IL-31与瘙痒的发生相关，导致搔抓和皮肤屏障的进一步损伤。IL-22通过激活角质形成细胞（KCs）中的JAK1-STAT3通路减少毛细胞角蛋白丝的表达，并可增加皮肤屏障降解酶激肽释放酶（KLK）5和KLK7的表达，通过脂质破坏导致皮肤屏障功能障碍。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）触发的朗格汉斯细胞（LCs）可促进Th0向Th2极化。某些天然药材和中药复方已被证明能够平衡Th1/Th2、Th17/Th22细胞分化，抑制促炎因子释放，从而改善AD的临床皮肤病变。

天然成分在AD治疗中的抗炎作用：在特应性皮炎的天然产物治疗中，单一生物活性化合物是研究其抗炎机制最直接的物质基础。研究证明，厚朴酚（magnolol）、吴茱萸碱（evodiamine）、α-荜澄茄烯酸酯（α-cubebenoate）、甘草酸（glycyrrhizic acid, GA）、木犀草素（luteolin）和木犀草素7-甲醚（luteolin 7-methyl ether）等能通过不同途径差异性调节Th1/Th2/Th17免疫反应，重建免疫稳态。瑞香素（daphnetin）通过抑制MAPK/ERK/p38信号通路抑制肥大细胞脱颗粒并调节Th1/Th2平衡。黄芩苷（baicalin）通过调节NF-κB和JAK/STAT信号通路减轻皮肤炎症。芒果苷（mangiferin）可抑制AD样小鼠及TNF-α/IFN-γ共刺激的HaCaT细胞中趋化因子和Th2细胞因子的表达。升麻素苷（Prim-O-glucosylcimifugin, POG）在体外能显著抑制Th2细胞分化。三七皂苷R1（notoginsenoside R1）通过抑制NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体活化来抑制炎症。除单一成分外，中药中的特定生物活性部位也显示出显著疗效，如黄花蒿（Artemisia annua L.）、迷迭香（Rosmarinus officinalis L.）、薰衣草（Lavandula angustifolia Mill）、薄荷（Mentha arvensis）的精油，以及沙棘（Hippophae rhamnoides L.）总黄酮（TFH）等。某些来源于单一植物的药用物质含有复杂的生物活性化合物混合物，通过协同作用发挥广泛的药理效应，如诃子（Terminalia chebula）水提物、菘蓝（Isatis tinctoria L.）水提物、灰树花（Grifola frondosa）乙醇提取物等。研究表明，天然成分无论是全身给药还是局部给药，都能通过抑制炎症细胞浸润、阻断细胞因子的产生或作用，或刺激IL-10等抗炎细胞因子的产生来调节免疫系统，平衡Th1/Th2/Th17/Th22免疫反应，主要通过调节NF-κB和JAK/STAT等信号通路发挥抗特应性作用。

修复皮肤通透性屏障

皮肤屏障功能障碍：从病因学角度看，AD的瘙痒和红斑归因于屏障功能缺陷。角质层（SC）由扁平的角质形成细胞（KCs）组成，神经酰胺共价结合于角质化包膜（CE）外表面的蛋白混合物上，包括内披蛋白（IVL）、兜甲蛋白（LOR）等。干燥、特应性皮肤的屏障功能受损以经表皮水分丢失（TEWL）增加和保水能力下降为特征，主要与SC中脂质成分水平的变化有关。哺乳动物中已鉴定出三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）：PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ。PPAR-α是脂质代谢的重要调节因子，在表皮分化过程中，PPAR-α的表达可增加KCs中胆固醇和神经酰胺的合成。在众多表皮蛋白中，丝聚蛋白（FLG）是研究最深入的。FLG是表皮KCs终末分化的关键蛋白，与SC细胞间脂质共同构成皮肤屏障。FLG蛋白降解产生吡咯烷酮羧酸、游离氨基酸和尿刊酸，对天然保湿因子（NMFs）的形成至关重要。FLG的减少或缺失会导致SC屏障受损，引起桥粒、NMFs和紧密连接（TJ）蛋白减少以及pH值升高，从而增加经皮变应原暴露的发生率，降低皮肤炎症的阈值。

天然成分在AD治疗中的皮肤修复作用：大量研究证实了天然成分通过修复皮肤屏障治疗AD的潜力。芝麻菜（Eruca sativa, ES）提取物中的黄酮类化合物槲皮素（quercetin）和异鼠李素（isorhamnetin）是主要的PPAR-α活性成分，其激活PPAR-α配体结合可促进抗炎和皮肤屏障相关蛋白的恢复。香附子（Cyperus rotundus）中的朱栾倍半萜（valencene）局部应用也取得了类似效果。甘草酸（GA）和黄芩苷（baicalin）可恢复AD样小鼠中FLG和LOR的表达，修复皮肤屏障。大麦（Hordeum vulgare L.）中的黄酮类成分皂草苷（saponarin）在体外能显著诱导HaCaT细胞中透明质酸合酶-3（HAS-3）和水通道蛋白-3（AQP-3）的表达。半边莲（Lobelia chinensis）提取物的活性成分香叶木素（diosmetin）主要通过增强内源性蛋白酶抑制剂并抑制蛋白酶表达，调节SPINK5/LEKTI通路。此外，多项研究表明口服草药提取物可改善小鼠AD模型中的皮肤屏障功能障碍，如红参水提物（RGE）、Pyrus ussuriensis Maxim.叶提取物（PUL）和芝麻菜提取物（ES）。蒺藜（Tribulus terrestris L.）提取物被鉴定为首个能够调节皮肤屏障相关离子通道的植物药剂，具有显著的TRPV3激活潜力。紫萍（Spirodelae Herba, SH）的70%甲醇提取物也表现出有效的TRPV3激动剂活性。浙贝母（Fritillaria thunbergii Bulbus）氯仿提取物（FT-Cl）可上调TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT细胞中FLG、INV和AQP-3的表达。半边莲提取物（LCE）剂量依赖性地增强SPINK5启动子活性。白鲜皮（Dictamni Cortex, DC）提取物（DCE）在高剂量下能显著增强DNCB攻击小鼠皮肤中FLG的表达。