综述：适应性免疫衰老病理学：T/B细胞模式化重组在全身性炎症老化与神经退行性病变中的桥梁作用

《Immunity & Ageing》：The immuno-cognitive crossfire: redefining age-related T and B cell dynamics as drivers of neurodegeneration and systemic inflammaging

　　

摘要

适应性免疫系统的老化并非均匀的衰退，而是T细胞和B细胞区室发生的一种模式化重组，这种重组可驱动全身性炎症老化和神经退行性病变。本综述综合了最新证据，指出CD8?CD28? EMRA细胞、调节性T细胞不稳定性、Th17漂移、年龄相关性B细胞（ABCs）以及异位脑膜淋巴结构共同构成了免疫-认知轴，将外周免疫老化与中枢神经系统病理联系起来。我们提出，克隆性造血（CHIP）、类风湿关节炎相关炎症以及他汀类敏感免疫转运代表了一种全身-慢性炎症连续性，先于并塑造蛋白病。在治疗方面，衰老细胞清除剂（达沙替尼+槲皮素）、BAFF-R拮抗剂、针对中枢神经系统抗原改造的CAR-Tregs以及检查点调节提供了各不相同但互补的策略来打破这一交叉火力。我们引入"适应性免疫衰老病理学"（AISP）这一术语，以取代不精确的"免疫衰老"标签，强调组织特异性、功能上有意义的免疫重塑。我们提出了一种结合纵向TCR-seq、认知终点和海马体积测量的转化医学架构，以确立因果关系而非相关性。这一框架将与年龄相关的T细胞和B细胞动态重新定义为神经退行性病变的可操作驱动因素，而非被动旁观者。

图形摘要

免疫-认知交叉火力：适应性免疫重塑作为全身性老化与神经退行性病变之间的桥梁。健康老化由持续的胸腺输出、多样的T细胞受体库、稳定的调节性T细胞和平衡的B细胞稳态所支持，而随着年龄增长，适应性免疫通过胸腺退化、受体库收缩和CD8?CD28? EMRA细胞的克隆性扩增、Treg不稳定性、Th17极化以及年龄相关性B细胞（ABCs）的扩增而逐渐重组。这些外周变化汇聚于脑边界界面——脉络丛、脑膜和血脑屏障——其中CXCL10–CXCR3、CCL20–CCR6和BAFF/BAFF-R信号可促进淋巴细胞募集、滞留和存活。免疫-屏障稳态的丧失促进了FcγR依赖性的小胶质细胞激活、炎症小体和氧化信号传导，以及下游tau过度磷酸化、淀粉样蛋白-β病理、白质损伤、突触丢失和认知衰退。与此同时，克隆性造血、慢性全身性炎症状态、内皮功能障碍和髓系偏移加强了双向恶性循环，其中外周炎症为中枢神经系统预适应，而神经炎症反应进一步维持全身性炎症老化。因此，"适应性免疫衰老病理学"（AISP）框架将免疫老化概念化为非均匀的免疫衰竭，而是组织特异性和功能上有意义的重塑，可能提供可测量的生物标志物和治疗切入点。新兴策略——包括衰老细胞清除剂、BAFF-R拮抗、中枢神经系统导向的CAR-Tregs以及精细控制的检查点调节——展示了打断这一免疫-认知交叉火力的潜在方法，同时强调若干干预措施仍处于临床前阶段或机制尚未明确。

适应性免疫系统的老化并非均匀的衰退，而是T细胞和B细胞区室发生的一种模式化重组，这种重组可驱动全身性炎症老化 and 神经退行性病变。本综述综合了最新证据，指出CD8?CD28? EMRA细胞、调节性T细胞不稳定性、Th17漂移、年龄相关性B细胞（ABCs）以及异位脑膜淋巴结构共同构成了免疫-认知轴，将外周免疫老化与中枢神经系统病理联系起来。我们提出，克隆性造血（CHIP）、类风湿关节炎相关炎症以及他汀类敏感免疫转运代表了一种全身-慢性炎症连续性，先于并塑造蛋白病。在治疗方面，衰老细胞清除剂（达沙替尼+槲皮素）、BAFF-R拮抗剂、针对中枢神经系统抗原改造的CAR-Tregs以及检查点调节提供了各不相同但互补的策略来打破这一交叉火力。我们引入"适应性免疫衰老病理学"（AISP）这一术语，以取代不精确的"免疫衰老"标签，强调组织特异性、功能上有意义的免疫重塑。我们提出了一种结合纵向TCR-seq、认知终点和海马体积测量的转化医学架构，以确立因果关系而非相关性。这一框架将与年龄相关的T细胞和B细胞动态重新定义为神经退行性病变的可操作驱动因素，而非被动旁观者。

图形摘要

免疫-认知交叉火力：适应性免疫重塑作为全身性老化与神经退行性病变之间的桥梁。健康老化由持续的胸腺输出、多样的T细胞受体库、稳定的调节性T细胞和平衡的B细胞稳态所支持，而随着年龄增长，适应性免疫通过胸腺退化、受体库收缩和CD8?CD28? EMRA细胞的克隆性扩增、Treg不稳定性、Th17极化以及年龄相关性B细胞（ABCs）的扩增而逐渐重组。这些外周变化汇聚于脑边界界面——脉络丛、脑膜和血脑屏障——其中CXCL10–CXCR3、CCL20–CCR6和BAFF/BAFF-R信号可促进淋巴细胞募集、滞留和存活。免疫-屏障稳态的丧失促进了FcγR依赖性的小胶质细胞激活、炎症小体和氧化信号传导，以及下游tau过度磷酸化、淀粉样蛋白-β病理、白质损伤、突触丢失和认知衰退。与此同时，克隆性造血、慢性全身性炎症状态、内皮功能障碍和髓系偏移加强了双向恶性循环，其中外周炎症为中枢神经系统预适应，而神经炎症反应进一步维持全身性炎症老化。因此，"适应性免疫衰老病理学"（AISP）框架将免疫老化概念化为非均匀的免疫衰竭，而是组织特异性和功能上有意义的重塑，可能提供可测量的生物标志物和治疗切入点。新兴策略——包括衰老细胞清除剂、BAFF-R拮抗、中枢神经系统导向的CAR-Tregs以及精细控制的检查点调节——展示了打断这一免疫-认知交叉火力的潜在方法，同时强调若干干预措施仍处于临床前阶段或机制尚未明确。