《Translational Neurodegeneration》：Brain region-resolved pharmacodynamics of an antisense oligonucleotide targeting human SNCA 3′UTR in BAC-hSNCA rats
编辑推荐：
背景：α-突触核蛋白（α-synuclein）的累积是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的致病因素之一，降低α-synuclein表达是一种候选的疾病修饰策略。然而，在保留人SNCA基因座调控结构的人源化模型中，靶向人源基因的反义寡核苷
背景：α-突触核蛋白（α-synuclein）的累积是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的致病因素之一，降低α-synuclein表达是一种候选的疾病修饰策略。然而，在保留人SNCA基因座调控结构的人源化模型中，靶向人源基因的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）的脑区药效学特征尚未被完整阐明。
方法：研究人员在BAC-hSNCA大鼠处于早期阶段（此时人α-synuclein升高，但纹状体多巴胺含量基本保持正常）时给予单次脑室内注射靶向人SNCA 3′UTR的ASO（SNCA ASO3.0），并在45天后通过异构体特异性RT-qPCR、可溶性和去污剂不溶性α-synuclein蛋白的免疫印迹、多个脑区的批量RNA-seq、多重细胞因子谱分析、磷酸化激酶检测、神经递质定量和行为学测试评估结果。
结果：SNCA ASO3.0以区域梯度方式降低了人SNCA mRNA和多种α-synuclein蛋白亚型，其中嗅球和纹状体的作用最强。批量RNA-seq鉴定了解剖学上不同的转录响应，包括嗅球中突触和代谢通路的变化，以及纹状体和中脑胶质细胞特征中免疫相关通路的富集，但未检测到胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）或离子钙结合适配器分子1（ionized calcium-binding adapter molecule 1, IBA1）蛋白水平的改变。细胞因子谱显示少数分析物被选择性调节，磷酸化激酶检测显示AKT1S1/PRAS40磷酸化水平降低。纹状体多巴胺水平未变，而纹状体酪氨酸羟化酶水平升高。SNCA ASO3.0增加了运动活性，改善了探索行为和部分嗅觉辨别指标。
结论：在人源化大鼠模型中部分抑制人α-synuclein可在明显多巴胺耗竭前的阶段引起区域特异性分子适应，并伴随早期行为改变。这些数据为评估突触核蛋白病中α-synuclein降低干预的区域分辨后果提供了框架。
论文解读：区域分辨的人SNCA沉默药效学——BAC-hSNCA大鼠中靶向3′UTR的反义寡核苷酸研究
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）以α-突触核蛋白（α-synuclein）异常累积为核心病理特征。SNCA基因剂量升高，包括点突变、基因重复或非编码调控变异，可增加PD风险并驱动脆弱脑区内可溶性和聚集状态蛋白的累积。因此，降低α-synuclein表达被认为是一种合理的疾病修饰策略。既往研究已经证明反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）可在啮齿类和非人灵长类中降低SNCA mRNA和蛋白水平，但大多数模型基于cDNA过表达或纤维注射，未能保留人SNCA基因座的完整调控结构，且缺乏对不同脑区药效学差异的系统评估。由于ASO在脑内分布、α-synuclein周转和局部易感性在不同脑区存在显著差异，明确区域分辨的药效学对于推进临床转化至关重要。本研究采用携带完整人SNCA基因座（含启动子和3′UTR结构）的BAC-hSNCA大鼠，在早期阶段——即人α-synuclein升高但纹状体多巴胺含量仍基本保留时——给予单次脑室内注射靶向人SNCA 3′UTR的ASO（SNCA ASO3.0），系统描绘了脑区特异的分子和行为后果，并发表在《Translational Neurodegeneration》。
研究人员对2月龄BAC-hSNCA大鼠给予单次3 mg的SNCA ASO3.0或其乱序对照ASO1脑室内注射，45天后通过异构体特异性RT-qPCR、可溶/不可溶蛋白分离及免疫印迹、批量RNA-seq、Luminex多重细胞因子和磷酸化激酶分析、高效液相色谱神经递质定量以及系列行为学测试进行评估。主要技术方法包括：①利用公开的人脑前额叶皮层RNA-seq数据集（29例PD、44例对照
