《Acta Neuropathologica》：A new era of genome-wide association studies in the field of Alzheimer’s disease and overlapping co-pathologies: lessons learned from a neuropathology-centered approach
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及其重叠病理是一个日益增长的全球健康问题。随着首批疾病修饰疗法的兴起，推进该领域的研究变得愈发重要。遗传学研究在发现疾病机制的新贡献者方面表现出色，已发现超过75个与AD相关的疾病位点。然而，经典的
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及其重叠病理是一个日益增长的全球健康问题。随着首批疾病修饰疗法的兴起，推进该领域的研究变得愈发重要。遗传学研究在发现疾病机制的新贡献者方面表现出色，已发现超过75个与AD相关的疾病位点。然而，经典的大规模全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）所采用的队列，其病例或对照状态是基于临床诊断确定的。对于AD而言，由于疾病谱的复杂性，这种做法可能导致偏倚。具体而言，在神经病理学层面，AD具有多面性，共病病理损害是常态而非例外。再加上相当长的临床前期阶段，这可能导致I型错误和II型错误的引入。另一种选择是摒弃大规模临床队列，转而研究那些疾病诊断已得到神经病理学确认的个体，或使用内表型（endophenotype）的队列，这种内表型可直接反映体内（in vivo）正在进行的病理过程。此类内表型可包括生物流体或影像学生物标志物，但采用神经病理学数据时可获得最未稀释的信号。这些数据通常代表病变的存在或缺失，或反映病理特征的半定量负荷。在此，研究人员通过考察AD标志性病变以及常见共病理的遗传背景，回顾了这种向更精细表型转变已经为该领域带来的贡献。
引言：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆最常见的病因，其神经病理学特征包括β-淀粉样（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）。然而，合并病理如脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）、TDP-43包涵体和路易体等在衰老大脑中十分常见。遗传学研究已通过全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）发现超过75个AD风险位点，但传统临床诊断队列的表型异质性可能导致I型/II型错误。采用神经病理学确诊队列或反映体内病理过程的内表型（如脑脊液/血液生物标志物、影像），可降低异质性，其中神经病理学数据提供了最直接的信号。本综述总结了这些病变的遗传背景。
临床AD的遗传病因学：AD可分为家族性和散发性，其中家族性AD（占<1%）由APP、PSEN1、PSEN2基因的常染色体显性突变引起；散发性AD最常见的遗传风险因子是APOE ε4等位基因，在欧裔人群中杂合子风险增加约3倍，纯合子增加约12倍。GWAS已发现超过75个风险位点，常见变异多位于非编码区，效应量较小。测序研究发现了ABCA7、SORL1、TREM2等罕见变异。通路富集分析涉及内吞、脂质代谢和先天免疫等。使用内表型的GWAS也补充了风险位点。
淀粉样斑块、神经炎性斑块和tau神经元纤维缠结：Aβ斑块由Aβ40和Aβ42聚集形成，Aβ42更具毒性，PSEN1/PSEN2等基因参与其生成。tau蛋白由MAPT基因编码，过度磷酸化后形成NFT。生物标志物如脑脊液Aβ42、总tau（tTau）及磷酸化tau（pTau）和PET成像可反映这些病变。利用这些内表型的GWAS常识别出APOE为最强信号，以及CR1、ABCA7、FERMT2、BIN1等已知AD风险位点，也有新位点如SERPINB1、GMNC等。基于神经病理学数据的GWAS研究（如ROSMAP、ADGC队列）确认了APOE与斑块和NFT的关联，并发现BIN1、CR1、COX7、MME等位点；对原发性年龄相关tau蛋白病（primary age-related tauopathy, PART）的GWAS在染色体4上发现与NFT相关的信号，JADE1被功能验证为可能因果基因。性别分层分析提示TSPAN13可能在男性中对NFT有保护作用。
脑淀粉样血管病（CAA）：CAA以Aβ在软脑膜和皮层血管壁沉积为特征，分为1型（累及毛细血管）和2型（仅大中血管）。APOE ε4与1型相关，ε2与2型相关。除APOE外，CR1和UNC5C被假设驱动研究关联到CAA负担增加。GWAS发现LINC-PINT在APOE ε4阴性者中降低CAA负担；APOC2区域变异与CAA严重度降低相关，但后续分析提示可能通过影响APOE表达起作用。这些发现表明CAA的遗传结构复杂，不同研究间存在异质性。
TDP-43病理：TDP-43包涵体在AD中常见，与边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病（limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, LATE）相关。额颞叶变性- TDP-43（FTLD-TDP）研究确定了TMEM106B为主要风险因子，并与GRN、C9orf72突变相互作用。神经病理学GWAS发现DPP6、UNC13A、HLA-DQA2等风险基因。亚型分析显示TNIP1、TINAG、MZT1等与不同FTLD-TDP亚型有关。在AD背景下，APOE ε4与TDP-43负担相关，TMEM106B和GRN也参与LATE神经病理学改变。TMEM106B和GRN均涉及溶酶体功能障碍，提示共享的疾病机制。
路易体：路易体主要成分为α-突触核蛋白（SNCA），其突变和扩增导致家族性帕金森病（Parkinson's disease, PD），常见变异也与散发型PD和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）相关。神经病理学GWAS验证了APOE与路易体负担的关联，BIN1也被报告关联。分层分析显示APOE和BIN1主要反映AD风险而非路易体特异性，但BLMH和ZNF365等位点可能在非AD背景下增加路易体风险。区域计数分析发现了MCTP2、TLE3、GRIN2A/ATF7IP2等位点与特定脑区路易体数量相关。
颗粒空泡变性：颗粒空泡变性（granulovacuolar degeneration, GVD）是含致密蛋白核心的双层膜空泡，常见于tau病理相关的疾病。GVD与内吞、自噬、凋亡和坏死性凋亡相关。C9orf72重复扩增突变携带者中GVD增多。基于临床GWAS风险变异的假设检验显示APOE ε4与GVD分期相关，但网络模型提示该效应可能通过Aβ病理间接介导；APH1B的关联也可能通过NFT间接产生。
结论与未来方向：神经病理学队列为遗传发现提供了有价值的表型细化策略，既能细化已知信号，也能作为独立发现数据集。网络分析如graphical LASSO可帮助解析APOE对不同病理的直接影响和间接效应。然而，队列规模小、多中心数据异质性和重叠样本等挑战依然存在。标准化神经病理学评估（如BrainNetEurope倡议）和遗传数据质控是迫切需求。识别特定病理的风险基因将有助于揭示治疗靶点和患者分层。因此，单纯追求样本量并非唯一途径，深度表征的尸检队列在遗传研究中日益受到重视。
