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背景：尽管系统性抗微生物治疗取得了进展，呼吸道感染仍然是全球主要的健康负担。抗微生物干粉吸入剂（DPIs）已成为经精密工程设计的肺部递送平台，能够在实现高局部药物浓度的同时最大限度地降低全身毒性。目的：本综述回顾了抗细菌、抗病毒和抗真菌DPIs的历史演变、药理
背景：尽管系统性抗微生物治疗取得了进展，呼吸道感染仍然是全球主要的健康负担。抗微生物干粉吸入剂（DPIs）已成为经精密工程设计的肺部递送平台，能够在实现高局部药物浓度的同时最大限度地降低全身毒性。目的：本综述回顾了抗细菌、抗病毒和抗真菌DPIs的历史演变、药理学景观、颗粒工程技术、转化挑战及临床进展。内容：研究人员追溯了抗微生物DPIs从早期雾化疗法到当代工程化系统的演变过程，整合了疾病靶点、药理制剂、颗粒与制剂工程、吸入器技术、专利、临床开发及监管里程碑。特别强调了获得体内疗效、临床研究或监管批准支持的制剂，突出了结核病、慢性细菌感染、病毒性呼吸道疾病和肺真菌感染方面的进展。结论：抗微生物DPIs正朝着精准肺部治疗方向发展，强调其在慢性感染、大流行防范和下一代肺部抗感染治疗中不断扩大的作用。克服剂量、沉积、稳定性和转化障碍将对其更广泛的临床采用至关重要。
主体部分总结
引言
呼吸道感染是导致全球发病率和死亡率的主要因素，涵盖结核病、流感、COVID-19、细菌性肺炎和侵袭性真菌感染等多种疾病。常规药物治疗面临呼吸道生理屏障、药物肺部渗透不足、剂量限制性全身毒性、依从性差以及抗菌药物耐药性（AMR）加剧等挑战。全身给药存在药代动力学（PK）失配问题，达到感染部位治疗浓度常需接近最大耐受剂量（MTD），导致“庇护所”效应和毒性。肺部递送可直接将药物沉积于肺实质，最大化靶位浓度（TSC）同时减少全身吸收，拓宽治疗窗。干粉吸入剂（DPIs）相比雾化器和加压定量吸入器（pMDIs）具有物理化学稳定性高、无需冷链、便携和呼吸驱动的优势。
历史发展
吸入抗微生物治疗的概念源于20世纪40-50年代对囊性纤维化（CF）和支气管扩张症等持续支气管感染的临床需求，早期使用雾化青霉素和链霉素。20世纪80年代妥布霉素雾化溶液取得重要进展。1999年扎那米韦（Relenza?）获批成为首个抗病毒DPI。2010-2016年间，异烟肼、利福布汀及PA-824等抗结核干粉制剂在动物模型中展示出持续肺内药代动力学和疗效。2013年TOBI? Podhaler?（妥布霉素吸入粉）获批，随后秋水仙碱钠（Colobreathe?）获批。COVID-19大流行加速了吸入抗病毒疗法的创新。吸入器装置从胶囊型单剂量系统向高阻力多剂量系统发展，改善了粉末解聚效率。
递送抗微生物DPIs的原理
空气动力学工程与沉积原理
颗粒的空气动力学直径（dae）是决定沉积区域的关键参数，其数学表达式为dae = dp√(ρp/(ρ0χ))，其中dp为几何直径，ρp为颗粒密度，ρ0为单位密度球体（1 g/cm3），χ为形状因子。5-10 μm颗粒沉积于气管支气管区域，适用于支气管扩张症中铜绿假单胞菌定植；1-5 μm颗粒可深达肺泡区域，用于细菌性肺炎和侵袭性真菌感染；亚微米颗粒（<1 μm）虽易随呼气排出，但正在探索用于细胞内递送或全身转运。三种主要沉积机制为惯性撞击、重力沉降（沉淀）和布朗运动（扩散），分别主导不同粒径范围的颗粒沉积行为。
溶解度与病原生物学匹配
针对胞内病原体如结核分枝杆菌（Mtb），难溶性或控释颗粒系统利于巨噬细胞吞噬形成胞内药物储库；针对上皮衬液中的胞外病原体，高溶解性制剂可快速达到峰值浓度与最低抑菌浓度之比（Cmax/MIC）的最大化。
克服全身给药限制
DPI局部递送解耦了药效与全身暴露的关联，尤其对结核性肉芽肿或真菌聚集体等低灌注病灶，直接沉积确保达到杀菌或抑真菌浓度。
经肺全身递送
肺泡区域具有巨大表面积（约100 m2）和极薄的上皮屏障（约0.1-0.2 μm），可实现快速吸收入血，为口服生物利用度低的化合物提供无创给药途径。
生物学与病理生理学屏障
黏液高分泌、病原体生物被膜、气道结构改变和约99.5%的高相对湿度导致颗粒吸湿增长、聚集和不均质沉积，DPI设计需综合考虑气溶胶物理、微生物发病机制和肺病理生理学。
疾病靶点与抗微生物DPIs的转化进展
细菌感染
肺结核与非结核分枝杆菌（NTM）
结核病是开发抗微生物DPIs最有力的临床适应症。Mtb感染形成含干酪样坏死和纤维化边缘的肉芽肿病变，血管化差导致灌注限制性药物渗透。DPI通过局部沉积产生陡峭的药物浓度梯度，促进药物扩散进入肉芽肿和空洞病变。1-3 μm颗粒有利于巨噬细胞摄取，形成胞内药物储库。近二十年来，利福平、异烟肼、乙硫异烟胺、D-环丝氨酸、卷曲霉素、氯法齐明及硝基咪唑衍生物等抗结核药物的干粉制剂在非人灵长类等动物模型中展示出增强的肺沉积和持续暴露。尽管尚无比DPI获批，早期临床研究（如阿米卡星Cyclops?和卷曲霉素平台）已证明近1000 mg剂量肺内给药的安全性，II期多药DPI方案显示症状缓解加速。
CF与支气管扩张症
妥布霉素吸入粉（TOBI? Podhaler?）和秋水仙碱钠DPI（Colobreathe?）已获批用于CF相关慢性铜绿假单胞菌感染，并扩展用于非CF支气管扩张症。其他雾化平台如氨曲南赖氨酸（Cayston?）、左氧氟沙星（Quinsair?）和脂质体阿米卡星（Arikayce?）仍是重要治疗选项。
呼吸机相关性肺炎（VAP）
VAP由包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等多重耐药（MDR）病原体引起。DPI用于VAP需高剂量、主动分散系统，不受患者吸气努力影响。但湿度诱导的颗粒聚集、呼吸机同步和粉末分散可控性仍是主要挑战。
病毒性感染
扎那米韦（Relenza?）是首个FDA批准的抗病毒DPI，用于流感和B型流感。日本批准的拉尼米韦辛酸酯（Inavir?）为长效神经氨酸酶抑制剂DPI。利巴韦林雾化用于严重儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染。近期研究聚焦于瑞德西韦、莫诺拉韦、法匹拉韦和奥司他韦的可吸入制剂，以及抗病毒肽、吸入干扰素-β、siRNA和mRNA平台。多数抗病毒DPI仍处于早期转化阶段。
真菌感染
目前尚无获批的肺真菌感染DPI。历史上有静脉用两性霉素B雾化超说明书使用。研究中的平台包括opelconazole（PC945）（III期）、Pulmazole?（PUR1900）基于iSPERSE?技术的伊曲康唑DPI、薄层冷冻（TFF）工程化伏立康唑粉末、吸入泊沙康唑及纳米颗粒系统。维持无定形状态和递送高粉末质量是关键难点，吸湿性和支气管痉挛需重点关注。
抗微生物DPIs的技术格局
颗粒工程技术
从微粉化和气流粉碎发展到喷雾干燥、PulmoSphere?、iSPERSE?、薄层冷冻（TFF）、喷雾冷冻干燥、微流体和PRINT?技术。TFF对难溶性抗病毒和抗真菌药物特别重要，可产生脆性多孔无定形基质。纳米嵌入微粒和巨噬细胞靶向载体用于结核病和耐药菌感染，脂质系统改善肺生物相容性和驻留时间。
制剂架构与固态设计
从乳糖载体混合物向无载体多孔低密度微粒发展。共无定形系统和无定形固体分散体稳定难溶性药物。磷脂模拟内源性肺表面活性剂，亮氨酸表面修饰减少颗粒间内聚力，刺激响应系统实现微环境触发释放。
吸入器装置平台
现代装置采用高阻力、工程化湍流腔和储库/泡囊多剂量设计。主动分散系统和呼吸机兼容递送平台用于VAP。数字吸入器和智能监测技术可改善长期治疗依从性。
转化挑战与监管考虑
制剂稳定性、肺部生物屏障、高剂量粉末递送和患者耐受性是主要转化障碍。监管方面缺乏标准化的体外-体内相关性（IVIVC）模型和普遍接受的肺部PK终点，动物感染模型难以完全模拟人类疾病。这些障碍需通过多学科方法克服。
未来展望
下一代抗微生物DPIs将整合纳米颗粒-in-微粒系统、巨噬细胞靶向载体、黏液穿透颗粒和刺激响应制剂。生物制剂和宿主导向疗法（siRNA、mRNA、抗病毒肽、单克隆抗体、噬菌体）拓展治疗边界。人工智能辅助处方优化、计算流体动力学和智能吸入器将加速转化。统一PK/PD框架和IVIVC模型对监管路径至关重要。
