《Current Hypertension Reports》：Circadian Systems and Neural Control of Blood Pressure
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审查目的：血压（BP）遵循稳健的昼夜节律，该节律的中断与高血压及心血管疾病风险增加相关。本综述讨论当前关于昼夜节律机制如何调节血压神经调控的理解，重点关注自主神经脑回路、局部分子时钟以及新兴的神经免疫机制对血压调节的贡献。近期发现：大量研究表明，脑干的自主神经
审查目的：血压（BP）遵循稳健的昼夜节律，该节律的中断与高血压及心血管疾病风险增加相关。本综述讨论当前关于昼夜节律机制如何调节血压神经调控的理解，重点关注自主神经脑回路、局部分子时钟以及新兴的神经免疫机制对血压调节的贡献。近期发现：大量研究表明，脑干的自主神经控制区域对昼夜节律性血压调节至关重要。诸如延髓头端腹外侧区（RVLM）、孤束核（NTS）和下丘脑室旁核（PVN）等区域均含有内在分子时钟，这些时钟在交感神经活动和压力感受器反射功能中发挥作用。新兴证据还表明，RVLM内小胶质细胞时钟功能的中断是导致神经炎症、交感神经过度活跃和非杓型高血压的潜在机制。对时辰疗法、肾去神经术和动态血压监测的兴趣日益增长，凸显了昼夜节律性血压调节的临床重要性。总结：血压的昼夜节律调节由视交叉上核（SCN）、自主神经回路和局部分子时钟之间的协调相互作用组成。这些机制中任何一个的中断都会导致血压节律异常，增加高血压风险。尽管近期取得了进展，但关于中枢和外周时钟的相对贡献、昼夜节律紊乱在高血压中的因果作用以及性别差异的潜在机制仍存在许多问题。解决这些空白可能通过靶向心血管功能的昼夜节律调控来识别预防和治疗高血压的新方法。
引言
血压（BP）控制现状不佳，尽管有多种降压疗法，但不到一半接受治疗的患者达到目标血压值。健康个体的血压遵循稳健的昼夜节律，睡眠期间血压降低10–20%，醒来时迅速升高，分别称为夜间杓型和晨峰。高血压患者常出现血压节律紊乱，其中非杓型表型最为普遍，定义为夜间血压下降幅度小于10%，影响30–50%的高血压患者，且与卒中、慢性肾病和全因死亡风险增加相关。昼夜节律系统由视交叉上核（SCN）中的中枢时钟组成，通过转录-翻译反馈环（TTFL）产生分子节律，其中BMAL1和CLOCK形成异二聚体，激活PER和CRY等负性元件。SCN与下丘脑和脑干自主神经核团通讯，协调交感神经活动、副交感神经张力和神经内分泌反应，这些自主神经中枢也具有局部分子时钟，响应神经炎症、代谢状态和突触活动等局部信号。
神经调控血压
脑干回路
延髓头端腹外侧区（RVLM）是调节交感神经活动和血压控制的关键脑干区域，其前交感神经元激活脊髓交感节前神经元，调节外周器官的交感输出。RVLM神经元活动增加导致交感神经活动增强、血管收缩、心率和血压升高；反之，抑制RVLM神经元引起轻度低血压。RVLM整合来自室旁核（PVN）、孤束核（NTS）和尾侧腹外侧延髓（CVLM）等上游自主神经和心血管控制中枢的信息。NTS是处理心血管感觉输入的主要脑干部位，直接接收来自动脉压力感受器的信号，当血压升高时，NTS神经元激活并抑制RVLM前交感神经元，减少交感输出，维持心血管稳态。NTS内存在不同的神经元群体，且研究表明NTS内的神经元活动和谷氨酸能信号具有时间依赖性差异，可能参与血压的昼夜节律调节。
下丘脑回路
PVN是调节交感输出、神经内分泌信号和血压的重要自主神经中枢，其小细胞神经元投射至RVLM和脊髓交感节前神经元，增加交感神经活动。PVN神经元活动增强与多种实验性高血压模型相关，包括盐敏感性、应激诱导和肾血管性高血压。此外，PVN通过产生血管加压素和催产素参与体液和电解质稳态调节，并整合循环激素、渗透压和心血管功能信息。PVN接受SCN的投射，使昼夜节律信号能够影响参与血压调节的自主神经和神经内分泌通路。背内侧下丘脑（DMH）在调节交感神经系统活动中发挥重要作用，参与应激反应、代谢和心血管功能控制，其神经元投射至RVLM和其他自主神经脑区，激活可增加交感神经活动、心率和血压。DMH接受SCN输入并表现出神经元活动的昼夜节律，但其传递昼夜信号至自主神经回路的具体神经通路尚未完全明确。
前脑和边缘结构
穹窿下器（SFO）是位于血脑屏障外的室周器官，可检测循环激素和体液信号，包括血管紧张素II和渗透压变化。SFO通过投射至PVN和其他下丘脑核团，影响交感神经活动和血管加压素释放，是脑内肾素-血管紧张素系统（RAS）与血压神经调控之间的重要联系。视上核（SON）是下丘脑产生血管加压素和催产素的主要中枢，SON神经元响应渗透压状态变化并接收来自前脑液体平衡调节区域的输入。由于血管加压素分泌呈现每日节律并参与液体稳态和血管功能，SON可能在血压的昼夜节律调节中发挥作用。
昼夜节律对自主神经系统活动的控制
交感神经系统活动的每日节律
自主神经系统（ANS）由交感神经和副交感神经组成，是血压的核心调节器。通过心率变异性（HRV）、血压变异性（BPV）、压力感受器敏感性（BRS）和循环儿茶酚胺等间接测量评估自主神经活动。交感神经系统表现出稳健的昼夜变异，活动期活性较高，休息期活性较低。人类HRV分析显示，清醒期间交感神经影响较大，睡眠期间副交感神经更活跃，与日间血压升高和夜间杓型的正常模式一致。实验研究表明，环境和行为线索可改变自主神经节律，例如在全身性Bmal1敲除小鼠中改变喂食时间可改变交感神经活动和血压节律的时相，表明外周线索与昼夜节律计时机制相互作用，影响心血管调节。
晨峰机制
清晨血压 surge（MBPS）是心血管事件风险增加的临界期，心肌梗死、心源性猝死和卒中发生率增加。该 surge 由多种生理过程引起，包括昼夜节律驱动的交感神经活动增强、儿茶酚胺和皮质醇释放，以及觉醒、姿势变化和体力活动等行为改变。环境因素如早晨寒冷环境可增加交感活动和血压；昼夜节律失调如睡眠时间改变或时差导致MBPS过度增强。姿势从仰卧位变为直立位导致血液重力性 pooling，激活压力感受器反射通路，代偿性增加交感输出和心率。压力感受器反射功能或交感反应性异常时，血压升高更明显，高血压伴MBPS增强的患者表现出降低的BRS和改变的自主神经平衡。
压力感受器敏感性的昼夜调节
压力感受器敏感性（BRS）定义为心率或交感活动对血压变化的反应，在缓冲短期血压波动和维持心血管稳定性方面发挥重要作用。BRS呈现清晰的昼夜节律，健康个体在非活动期较高，活动期较低，与血压节律呈负相关。在血管紧张素II（AngII）诱导的高血压小鼠中，正常血压、心率和活动节律被削弱，且雄性小鼠表现出BRS降低，而雌性未受影响。昼夜节律紊乱本身也会损害压力感受器处理功能，重复6小时的相位提前可降低NTS内谷氨酸能信号和谷氨酸受体亚基表达，导致血压升高。此外，心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）等外周调节因子以性别依赖性方式增强BRS，雌性中效果更强，可能因压力感受器传入通路和脑干核团中利钠肽受体表达更高有关。
神经回路内的分子时钟
自主神经核团的时钟基因表达
RVLM表达核心时钟基因BMAL1、CLOCK、PER和CRY，并表现出与每日血压节律一致的神经元活动昼夜变异。NTS显示谷氨酸能信号的昼夜变化，参与自主神经功能和压力感受器反射的每日调节，且SCN接收来自NTS的直接输入，使中枢时钟能响应血压变化，形成反馈机制。PVN也表达时钟基因并表现出神经元活动的昼夜节律，由于PVN接受SCN的直接输入，中枢昼夜节律信号和局部分子时钟可能在PVN输出的日间变异中发挥重要作用。
时钟基因与神经元兴奋性
时钟基因通过控制离子通道转录调节神经元兴奋性。BMAL1调节电压门控钠、钾和钙通道的表达模式，帮助控制SCN内神经元兴奋性的每日节律。在其他脑区也观察到昼夜节律机制调节电生理特性，表明分子时钟在调节神经元功能中存在保守作用。然而，关于相似的时钟依赖性机制是否直接参与调节血压调控相关的自主神经回路，目前已知甚少。尽管RVLM、PVN和NTS均表达核心时钟基因，但直接连接分子时钟功能与这些区域内在兴奋性的实验证据仍然有限。
胶质细胞与神经免疫贡献
自主神经脑区内的神经炎症被认为是高血压发展的因素，相关炎症信号以昼夜节律方式调节。小胶质细胞表现出基因表达、形态和细胞因子释放的内在昼夜节律，维持免疫监视和炎症张力的日间变异。在应激诱导的高血压大鼠模型中，RVLM小胶质细胞在活动期表达激活标志物CD86增强，并出现CLOCK节律减弱，导致细胞因子节律丧失和持续促炎状态，表现为TNF-α和IL-1β升高，伴随氧化应激增加、SIRT1信号受损和HMGB1介导的炎症通路激活。通过使用SIRT1富集的细胞外囊泡恢复小胶质细胞时钟功能，可正常化昼夜基因表达和细胞因子节律，并逆转非杓型表型，支持小胶质细胞时钟功能障碍在RVLM驱动的交感神经过度活跃中的因果作用。细胞外ATP水平在SCN等关键区域也呈现每日变化，嘌呤能信号可能提供昼夜节律计时与神经免疫激活之间的联系。
转化意义
降压药物的给药时机
时辰疗法指根据生物节律调整降压药给药时间以提高疗效或减少剂量。早期临床研究提示睡前服药可改善夜间血压控制和降低心血管风险，但大型随机试验（如TIME研究）未发现早晚服药对心血管结局有显著差异。近期分析显示，个体昼夜节律类型（chronotype）改变服药时间与心血管结局的关系：晚睡型个体晚间服药心血管结局更好，早睡型个体早晨服药更受益，支持更个性化的时辰疗法。但chronotype与社会强制睡眠时间不一定一致，固定钟点时间可能无法准确反映昼夜节律相位，仍需整合chronotype、习惯睡眠时间、职业/社会日程和个体血压节律的研究。
肾去神经术与昼夜节律性血压节律
肾去神经术（RDx）通过导管消融肾交感神经，是治疗顽固性高血压的获批疗法。临床试验显示RDx可持续降低总体血压，近期证据提示其可能改善紊乱的血压节律，部分研究报告夜间血压改善、杓型状态恢复和MBPS降低，但其他研究未发现对昼夜节律血压节律的影响。临床前研究表明，在代谢综合征大鼠模型中，肾去神经术使血压节律正常化；在自发性高血压大鼠中，RDx降低血压并改善变异，特别是在休息期，伴随去甲肾上腺素水平降低、RAS节律正常化和肾脏时钟基因表达恢复。肾交感信号可能不仅促进血压升高，还导致高血压中血压节律性丧失，但需要进一步临床研究确定RDx对人类血压节律的特异性效应。
中枢自主神经回路的神经调控
压力感受器激活疗法（BAT）通过电刺激颈动脉窦压力感受器，可减少交感活动和降低顽固性高血压患者的血压。在夜间杓型受损的顽固性高血压患者中，仅在夜间增加BAT刺激可增加收缩压杓型和改善整体杓型模式，但24小时、日间和夜间血压无显著变化。非侵入性方法如经皮耳廓或迷走神经刺激在临床研究中显示出适度的血压和心率降低，但研究间异质性较大。这些方法能否特异性恢复紊乱的昼夜节律血压节律，以及其效应是否取决于刺激时相，仍属未知。
动态血压监测
动态血压监测（ABPM）是评估24小时血压节律的主要临床工具，相比诊室测量，能更可靠地评估夜间高血压和晨峰。ABPM允许进行昼夜节律表型分型，有助于在持续高血压发展前识别高风险血压模式。例如紊乱的血压节律和增强的MBPS可预测正常高值血压个体未来发生高血压。ABPM还可评估行为和环境影响，一项研究表明血液透析治疗时间改变血压节律，晚间透析时杓型模式更有利且晨峰减少。
知识空白
昼夜节律紊乱是否为神经源性高血压的因果因素？
尽管昼夜节律紊乱与高血压强相关，但明确的因果关系尚未完全确定。流行病学研究将轮班工作、社交时差和睡眠障碍与高血压风险增加联系起来，动物模型也显示昼夜节律紊乱导致血压升高和正常节律丧失。关键问题是昼夜节律紊乱是高血压的主要驱动因素，还是仅加重已有易感性。仍需要纵向研究确定因果性，以及昼夜节律紊乱如何与饮食、应激和遗传易感性等既定危险因素相互作用。中枢与外周时钟的相对贡献仍不明确，恢复昼夜节律对齐能否在临床环境中逆转或改善高血压也需进一步研究。
性别差异在昼夜节律性血压神经调控中的作用
近期发现显示昼夜节律性血压调节、自主神经控制和对昼夜节律紊乱的反应存在性别差异，但潜在机制尚未明确。钠尿肽对女性BRS的影响更大，且与传入通路和脑干核团中受体表达增加相关，这可能有助于绝经前女性高血压风险低于男性。在AngII诱导的高血压小鼠中，昼夜节律紊乱在两性中均发生，但产生不同的生理后果：女性出现心率和活动节律改变，男性BRS降低。在Bmal1敲除大鼠中结合昼夜节律应激和高脂饮食时，雄性表现出更显著的血压升高和钠稳态紊乱。暗光夜暴露导致两性血压节律振幅丧失，但女性夜间血压降低，而男性日间血压升高，且限时喂养可正常化这些变化。未来研究需关注性激素在调节自主神经核团时钟基因功能中的作用、SCN输出信号的性别差异，以及两性对不同形式昼夜节律紊乱的易感性差异。
结论与未来方向
血压的神经调控与昼夜节律生理之间的界面是心血管调节的核心原则，整合内源性计时系统与控制血压的神经回路。完整功能产生稳定的24小时血压节律，表现为夜间杓型和受控的晨峰；一旦失调则出现非杓型高血压和增强的MBPS，伴随心血管疾病风险增加。昼夜节律不仅是轮班或时差时的偶发影响，而是心血管健康的基本组成部分。制定恢复和改善昼夜节律紊乱的策略，为减轻高血压提供了潜在的治疗途径。未来需明确自主神经核团内分子时钟对血压调节的因果贡献，强调中枢时钟与外周时钟之间的相互作用，探索神经免疫信号作为昼夜节律功能障碍与交感调节异常之间的重要联系，并在人类和动物模型研究中纳入两性，考虑激素状态的影响。整合昼夜节律生物学与神经生理学，可能重新定义高血压的理解和治疗方式，通过动态血压监测、昼夜节律分型、分子表型和时辰疗法等手段，同时靶向降压幅度和心血管节律性的恢复。
