尼麦角林治疗神经肌肉口咽性吞咽困难：一项双盲、安慰剂对照随机试验

《Dysphagia》：Nicergoline for Neuromuscular Oropharyngeal Dysphagia: A Double-Blind, Placebo-Controlled Randomized Trial

　　

神经肌肉口咽性吞咽困难损害吞咽过程中协调的神经和肌肉机制，使患者易发生误吸性肺炎、营养不良和生活质量下降。物质P（Substance P，SP）参与吞咽反射；尼麦角林（nicergoline）是一种麦角衍生物，可增加SP浓度，但其对吞咽困难的治疗效果仍不确定。研究人员开展了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，以确定尼麦角林是否能改善吞咽功能，并通过视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）和纤维内镜下吞咽评估（flexible endoscopic evaluation of swallowing，FEES）进行量化。44例神经肌肉口咽性吞咽困难患者被随机分配接受尼麦角林30 mg每日一次（n=21）或匹配安慰剂（n=23）治疗4周。比较了基线及第4周的VAS评分、FEES评分和渗透-误吸量表（penetration–aspiration scale，PAS）评分在组内和组间的差异。38例受试者完成了研究（尼麦角林组n=19；安慰剂组n=19）。VAS和FEES评分的变化在两组间无显著差异。然而，尼麦角林组PAS评分出现统计学显著降低，表明吞咽期间气道保护增强。这些数据提示，尼麦角林可增强神经肌肉口咽性吞咽困难的吞咽安全性，并可能为其管理提供一种治疗选择。

吞咽是一种复杂的感知运动序列，需要在中枢和外周神经控制下，由口咽和食管肌肉进行精确协调的收缩。当这种协调受损时，即发生神经肌肉性吞咽困难，显著损害生活质量，并常伴随卒中、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，使患者易出现误吸性肺炎、营养不良和脱水。流行病学数据显示，美国约10%至22%的人群受吞咽困难影响，老年人和多病共存者患病率最高；泰国的负担同样显著，Siriraj医院2021至2022年每年记录约100至120例新病例。然而，当前治疗主要针对潜在疾病，依赖代偿策略和康复训练，针对神经肌肉性吞咽困难病理生理过程的药物干预十分匮乏。物质P（Substance P，SP）是吞咽反射中的关键神经递质，其释放受多巴胺能张力调节。尼麦角林作为麦角衍生的多巴胺激动剂，可能通过增强多巴胺信号升高SP水平，进而改善吞咽功能。一项为期4周的开放试验曾比较尼麦角林与咪达普利，发现两种药物治疗后吞咽功能改善相似，且改善者循环SP浓度平行升高，但该研究缺乏未治疗对照组。因此，尚缺乏安慰剂对照的证据。本研究旨在通过双盲安慰剂对照试验评估尼麦角林对神经肌肉口咽性吞咽困难的疗效和安全性，以期为治疗标准的改进提供依据。

研究方法：双盲随机安慰剂对照试验。2023年9月至2024年3月从Siriraj医院吞咽门诊纳入经纤维内镜下吞咽评估（FEES）确诊为神经肌肉口咽性吞咽困难且病情稳定超过3个月的患者44例，随机分配至尼麦角林30 mg每日一次（n=21）或匹配安慰剂（n=23）治疗4周。主要终点为视觉模拟量表（VAS）和复合FEES评分的变化；次要终点包括FEES各参数（过早口咽渗漏、吞咽后残留、渗透-误吸量表PAS）、亚组分析、不良事件和血清尿酸变化。FEES由同一名资深医师按标准方案完成。样本量基于80%对35%的改善率估算，每组21例。统计方法采用t检验、Mann-Whitney U检验、卡方或Fisher精确检验。

研究结果：

基线特征：两组基线人口学和临床特征相当。尼麦角林组平均年龄69.4岁，安慰剂组68.9岁；女性比例和共病分布无显著差异。脑血管疾病（CVD）在两组分别占52.6%和26.3%，差异未达到统计学意义。

对FEES结果的影响：治疗前两组的复合FEES评分无差异。治疗后73.7%的尼麦角林患者和57.9%的安慰剂患者FEES评分改善，但组间差异未达显著（P=0.136）。就FEES具体参数而言，过早口咽渗漏（P=1.000）和吞咽后残留（P=0.808）的变化相似；但PAS评分改善率在尼麦角林组为63.2%，显著高于安慰剂组的26.3%（P=0.025）。

对VAS吞咽评分的影响：基线总VAS评分两组无差异（17.32±8.15 vs 16.21±9.46，P=0.702）。4周后平均下降分别为2.63和2.47（P=0.894）。在误吸VAS条目上，尼麦角林改善0.26，安慰剂恶化0.11，但未显著（P=0.150）。尼麦角林组报告误吸加重的比例为5.3%，安慰剂组为26.3%；改善比例为26.3% vs 15.8%，差异