癌症预防的重新思考——来自德国癌症援助会癌症预防研究生院的启示

《Forum》：Krebspr?vention neu denken – Impulse aus der Cancer Prevention Graduate School der Deutschen Krebshilfe

　　

据估计，40-50%的癌症病例本可以被预防或在更早期被发现，但德国的预防研究仍处于起步阶段。由德国癌症援助会（Deutsche Krebshilfe）于2022年发起的癌症预防研究生院（Cancer Prevention Graduate School，CPGS）是首个结构化项目，涵盖了流行病学、分子生物学、临床肿瘤学、行为与社会科学、健康传播和卫生服务研究领域的早期职业研究人员。这份白皮书展示了第一期博士项目，这些项目覆盖了整个预防连续谱：从一级预防（妊娠/儿童早期）、分子风险标志物和基于生物标志物的早期检测，到风险适应的筛查和三级预防。结合德国国家抗癌十年计划（National Decade Against Cancer）和欧洲战胜癌症计划（Europe‘s Beating Cancer Plan），该白皮书强调了关键挑战：精准医学与人群预防的区分、社会不平等以及未能良好整合至临床肿瘤学。CPGS 2030愿景旨在建立一个预防与诊断、治疗和随访护理具有同等地位的肿瘤学格局。

论文解读

研究背景、现存问题与研究必要性

癌症是全球主要的公共卫生负担之一。研究表明，约40-50%的癌症病例可通过循证措施得到预防或在更早、更易治疗的阶段被发现。然而，在德国，癌症预防研究作为一个独立领域尚处于起步阶段，面临结构性缺陷，包括：有效的预防措施实施不足、研究体系碎片化、以及预防工作在医疗服务和政策中的根基薄弱。此外，精准医学与人群预防策略之间存在脱节，社会经济不平等导致预防措施的获取和效果差异显著，且预防工作尚未充分融入临床肿瘤学的常规实践中。因此，亟需建立跨学科、转化性的研究框架和人才培养体系，以系统性地推动癌症预防研究的发展，并将其提升至与诊断、治疗和随访同等重要的战略地位。

研究内容、结论与意义

为解决上述问题，德国癌症援助会于2022年启动了癌症预防研究生院（CPGS）。这是德国首个专门针对癌症预防研究的结构化博士生培养项目。本研究作为CPGS的白皮书，系统总结了其第一期资助的博士项目成果。这些项目涵盖了从一级预防（如孕期和儿童早期干预）、分子风险标志物发现、基于生物标志物的早期检测，到风险适应筛查和三级预防的全链条。研究得出的核心结论是：癌症预防的未来在于一种汇聚性策略，即必须将分子机制、流行病学证据和社会实施紧密结合。研究的重要意义在于，它不仅展示了跨学科合作在解决复杂预防问题上的巨大潜力，还为将预防确立为肿瘤学四大支柱之一提供了坚实的理论和实践基础，直接响应了德国国家抗癌十年计划和欧洲战胜癌症计划的战略目标。

关键技术方法概述

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：

1. 1.
   多中心定性研究与行为模型分析：例如，利用COM-B模型（能力、机会、动机-行为模型）分析欧盟九国孕妇戒烟行为的结构性障碍。
2. 2.
   大规模人群队列研究与生物样本库分析：利用德国Gutenberg健康研究（Gutenberg Health Study）、KORA队列等前瞻性人群队列，以及BarrettNET注册研究等专科疾病队列，并结合生物样本库进行分析。
3. 3.
   高通量组学技术：包括下一代测序技术用于克隆性造血（CHIP）基因突变分析、血浆蛋白质组学（Plasma Proteomics）和成像质谱流式技术（Imaging Mass Cytometry， IMC）用于组织微环境单细胞水平分析。
4. 4.
   高级生物统计与机器学习建模：开发并验证模拟模型评估结直肠癌筛查策略的长期效果，并利用机器学习算法处理复杂的蛋白质组学数据以构建预测模型。
5. 5.
   随机对照试验（RCT）设计：如ESPRIT项目采用随机对照试验评估社会处方和视频信息对癌症患者三级预防的效果。

研究结果

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  无烟妊娠与居住空间——早期癌症预防的社会决定因素：通过一项涉及9个欧盟成员国的跨国定性研究发现，预防行为的采纳更多受限于结构性障碍（如健康素养、社会经济状况）而非个人动机。基于此，研究人员正在将澳大利亚开发的iSISTAQUIT干预措施进行本土化改编，并整合到助产士护理体系中。
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  癌症预防素养与健康传播（CLARO）：基于人群的调查显示，公众对吸烟等经典风险因素认知度高，但对缺乏运动、不良饮食等因素认识不足。该项目正通过比较叙事性和事实性沟通方式，为制定针对特定群体的预防传播策略提供实证基础。
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  克隆性造血（CHIP）作为分子预防信号：通过对高危人群（如早发心梗患者、既往接受过癌症治疗者）进行测序，证实CHIP不仅是衰老现象，更反映了临床相关的风险状态。为此建立了专门的CHIP门诊，提供跨学科咨询和随访。
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  儿童白血病预防——疾病显现前的干预：通过流行病学分析、实验室研究和大型妊娠队列数据，识别出可促进或阻止儿童前白血病向急性淋巴细胞白血病进展的因素，包括母亲生活方式、营养、感染和孕期用药等，旨在制定并传播循证预防建议。
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  风险适应的前列腺癌预防——ProFam-Risk：建立了德国首个针对有家族史或遗传易感性的男性的专科门诊。该诊所整合了基因检测、影像学、PSA监测和心理社会筛查。初步结果显示该服务接受度高，且患者在应对风险信息方面有显著支持需求。
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  结直肠癌筛查——为循证预防策略建模：利用验证过的模拟模型评估发现，50岁起每两年进行一次免疫法粪便潜血检测（FIT）的效果几乎等同于每十年进行一次结肠镜筛查。研究还表明，优化筛查起始年龄和频率可进一步提升预防潜力。
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  基于血液的生物标志物用于卵巢癌早期检测：在前瞻性队列中评估了microRNAs和肿瘤相关自身抗体等新型血液生物标志物。研究分析了在临床诊断前不同时间窗口内实现风险分层改善的可能性，并明确了不同分期和亚型患者的生存率差异。
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  整合临床前和临床血浆蛋白质组数据用于肺癌早期检测：采用双向转化方法，整合前瞻性人群队列数据和肺癌小鼠模型的蛋白质组数据，识别可作为肺癌早期预测标志物的血浆蛋白特征，旨在为德国即将引入的低剂量CT筛查补充非侵入性风险标志物。
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  通过运动和“社会处方”进行三级预防（ESPRIT）：通过一项随机对照试验，评估“社会处方”和视频信息对激励患者及其家属采取健康促进行为的效果，重点关注其对运动行为、社会参与度的影响以及在临床实践中的可行性。
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  巴雷特食管——胃食管腺癌的精准预防：基于BarrettNET前瞻性注册研究，整合生活方式、微生物组图谱和遗传风险评分，旨在实现个性化风险分层。重点是利用成像质谱流式技术（IMC）在单细胞水平表征组织微环境，并结合16S rRNA微生物组数据，识别驱动病变进展的潜在微生物因素。
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  风险模型验证与数字风险沟通评估：在德国KORA队列中验证了CanRisk/BOADICEA等多个国际乳腺癌风险评估模型，证实其在德国人群中适用，且整合多基因风险评分（PRS）后性能更优。这为德国乳腺X线筛查从基于年龄转向基于风险的精准筛查提供了关键依据。

总结讨论与结论

总结讨论：CPGS的项目集群不仅反映了现代癌症预防日益增长的广度，也凸显了其作为综合性健康战略核心组成部分的作用。研究面临的关键挑战在于：如何弥合分子层面的精准医学与宏观的人群预防之间的鸿沟；如何有效应对健康不平等问题，确保创新预防策略不会加剧现有差距；以及如何将预防工作系统地整合到临床肿瘤学的日常实践中。成功的预防策略不能依赖单一途径，而必须沿着整个预防链从一开始就进行系统性整合。未来，癌症预防的成功与否，将不仅取决于科研成果，更取决于能否建立可持续的职业发展路径、新的研究网络和培养出该领域的领军人物。

研究结论：CPGS的研究工作表明，癌症预防的未来在于一种汇聚性策略，这种策略将分子机制、流行病学证据与社会实施紧密相连。当前的国内和国际倡议为此创造了有利框架，但需要通过促进跨学科合作、数据整合和实施的结构性措施加以巩固。只有通过这种综合视角，预防才能充分发挥其潜力，成为肿瘤学乃至整个慢性病防控体系的坚实支柱，最终降低癌症发病率，使诊断发生在更早、更易治愈的阶段。