基于脑电图功能连接与机器学习的帕金森病诊断及非运动症状预测

《Frontiers in Human Neuroscience》：EEG functional connectivity for Parkinson’s disease diagnosis and non-motor symptom prediction: a machine learning approach

　　

引言： 帕金森病（PD）伴随严重的非运动症状，包括情绪障碍和睡眠障碍，其神经机制与大尺度脑网络的功能失调有关。通过脑电图（EEG）测量的功能连接可以在网络层面无创地映射异常。 方法： 本研究采用去偏加权相位滞后指数（dwPLI）来减轻容积导体效应的影响，并研究了帕金森病患者（n=14）和健康对照者（n=14）在静息状态和情绪状态下的脑电图功能连接。使用L1正则化逻辑回归结合严格的受试者水平留一法交叉验证来评估诊断性能。 结果： 结合四种状态的β频带模型的准确率达到82.14%（p < 0.05，置换检验），而睁眼状态下γ频带模型的准确率达到89.29%（p < 0.01）。此外，悲伤状态下的θ频带连接显著预测了帕金森病患者的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分。 讨论： 这些发现表明，情绪诱发的网络动力学可能反映帕金森病的睡眠障碍，并将脑电图功能连接确立为帕金森病候选的神经生理学生物标志物，在诊断分类和非运动症状评估方面具有潜在应用价值，尽管仍需在更大规模队列中进行验证。

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研究背景与目的

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。虽然其典型临床表现涉及运动症状，但越来越多的证据表明，患者在运动症状出现前数年甚至数十年就常表现出各种非运动症状，包括情绪处理缺陷和睡眠障碍。然而，临床上帕金森病的诊断仍主要依赖运动症状，这在疾病早期阶段敏感性有限。磁共振成像（MRI）和多巴胺正电子发射断层扫描（PET）等神经影像技术虽能检测到结构和功能改变，但其成本和复杂性限制了常规应用。脑电图作为一种高效、无创的检查方法，已被广泛用于研究帕金森病患者的脑机制和情绪分析。由于情绪源于分布式脑回路间的相互作用，而非孤立区域，因此能够量化大脑区域间同步性的脑电图功能连接（FC）可能提供更基础的情绪处理网络测量指标。目前关于帕金森病患者脑功能连接的研究相对较少且结果不一致，情绪分类的准确性也尚未达到理想水平。因此，本研究旨在通过严谨的方法学框架，评估脑电图功能连接在区分帕金森病患者与健康对照者（HC）以及预测非运动症状严重程度方面的潜力。

研究方法与技术

研究人员招募了14名帕金森病患者和14名年龄、性别匹配的健康对照者。所有参与者均来自山东大学齐鲁医院。研究采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   实验范式与数据采集：使用日本光电EEG-9200K系统，依据国际10-20系统放置21个头皮电极，记录受试者在闭眼、睁眼、观看快乐和悲伤视频片段四种状态下的脑电图信号。
2. 2.
   数据预处理：利用Python的MNE工具包进行预处理，包括乳突参考、带通滤波（0.5-50 Hz）和陷波滤波（50 Hz）。使用独立成分分析（ICA）去除眼动和肌电伪迹。将连续数据分割成2秒长的时段。
3. 3.
   功能连接计算：采用去偏加权相位滞后指数（dwPLI）量化功能连接，覆盖六个频段：δ（1-4 Hz）、θ（4-8 Hz）、α（8-13 Hz）、β（13-30 Hz）、γ（30-50 Hz）和全频段（1-50 Hz）。为每位受试者在每种状态下生成21×21的连接矩阵，并提取下三角部分的210个连接作为特征向量。对于四状态综合分析，将四个状态的特征向量拼接成一个840维的复合特征向量。
4. 4.
   机器学习建模：
   • •
     诊断分类：使用L1正则化逻辑回归进行分类。模型性能通过严格的受试者水平留一法交叉验证（LOSO-CV）进行评估。
   • •
     症状预测：使用岭回归基于脑电图连接特征预测汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分。
5. 5.
   统计方法：通过置换检验（1000次迭代）评估诊断准确率的统计学显著性，并使用自助法（1000次迭代）估计最佳结果的95%置信区间。边缘水平的组间比较采用独立样本t检验（韦尔奇t检验），并进行错误发现率（FDR）校正。

研究结果

3.1 受试者特征

统计分析显示，帕金森病组与健康对照组在年龄、简易精神状态检查（MMSE）评分、蒙特利尔认知评估（MoCA）评分、HAMD评分和PSQI评分方面无显著差异。然而，帕金森病组的HAMA评分显著高于对照组（p = 0.005）。

3.2 脑电图功能连接特征

通过边缘水平组间比较发现，经FDR校正后，没有任何一条连接在任何频段或状态下通过多重比较校正。在未校正的分析中（p < 0.05），α频段在所有条件下显示出最多的名义显著边缘，其次是β和δ频段。大多数名义显著连接（67.2%）表明帕金森病组比健康对照组表现出更强的连接性（PD > HC）。这种超连接模式在θ、β和γ频段的颞-额、颞-顶和枕-中央通路中最为明显，尤其是在睁眼和情绪状态下。而帕金森病组连接减弱（PD < HC）的模式较少见，主要发生在闭眼静息状态下的α和γ频段，涉及额-中央和颞-枕连接。

3.3 诊断性能

在单状态分析中，γ频段在睁眼状态下取得了最高准确率89.29%（p = 0.002, 95% CI: [78.57, 100.00%]）。其他表现较好的组合包括β频段在快乐状态下（82.14%）和θ频段在悲伤状态下（71.43%）。在四状态综合分析中，β频段取得了最高的准确率82.14%（p = 0.029, 95% CI: [67.86, 96.43%]），优于其他频段。

3.4 非运动症状严重程度预测

在帕金森病组中，PSQI得分被三个组合显著预测：悲伤+全频段（R² = 0.595, p < 0.001）、快乐+θ频段（R² = 0.557, p < 0.001）和悲伤+θ频段（R² = 0.497, p = 0.003）。在健康对照组中，有两个组合达到显著水平：闭眼+θ频段预测HAMA（R² = 0.402, p = 0.009）和快乐+α频段预测PSQI（R² = 0.271, p = 0.019）。而对HAMD和HAMA的预测性能相对有限。

讨论与结论

本研究表明，脑电图功能连接，尤其是β和γ频段，可以可靠地区分帕金森病患者与健康对照者，单状态最高准确率为89.29%（γ频段，睁眼状态），四状态联合准确率为82.14%（β频段）。边缘水平的组间比较揭示了频率和状态依赖的连接变化，总体趋势是帕金森病患者表现出网络超连接，特别是在θ、β和γ频段。这种超连接模式不能简单地归结为全局性的高或低连接，而是大规模网络的一种状态和频率依赖性重组。在回归分析中，悲伤状态下的θ频段连接是预测帕金森病患者PSQI得分的最强因素，这与θ振荡在睡眠处理中的基础作用一致，且帕金森病患者的θ活动确实存在改变。然而，对情绪症状（HAMD和HAMA）的预测能力有限，这反映了其多维度的复杂性质。

研究结论： 这项研究证明，脑电图功能连接，特别是β和γ频段，可以可靠地区分帕金森病患者与健康对照者，在单一状态下的最高准确率为89.29%（γ频段，睁眼状态），在四个联合状态下的稳健准确率为82.14%（β频段）。悲伤状态下的θ频段连接预测了PSQI得分，表明情绪诱发的脑电图动态变化可能反映帕金森病患者的睡眠质量。这些发现支持将脑电图功能连接用作帕金森病评估的潜在神经生理学生物标志物，但仍需在更大样本量中进行验证。