深部核团脑出血后认知障碍中执行控制网络与默认模式网络异常协调机制的功能磁共振研究

《Frontiers in Neurology》：Abnormal coordination of executive control network and default mode network in cognitive impairment after deep nuclei intracerebral hemorrhage

　　

： 目的： 本研究从脑活动与脑网络维度探究深部核团脑出血（DNICH）后认知障碍的宏观神经机制，并进一步识别认知表征的特征性指纹。 方法： 前瞻性连续纳入DNICH后认知障碍患者与健康对照（HC）。采集静息态功能磁共振（rs-fMRI）数据及认知量表简易精神状态检查（MMSE）评分。采用低频振幅分数（fALFF）测量的自发脑活动识别认知表征的核心脑区，并将其作为感兴趣区（ROI）进行功能连接（FC）分析，以探究DNICH认知障碍的潜在机制并识别区分痴呆患者（痴呆定义为MMSE ≤ 17）的特征性指纹。 结果： 本研究纳入139例DNICH患者及100例HC。两组间年龄、性别、受教育年限、身高、体重等基线特征无显著差异。血肿主要位于双侧基底节区，左侧更为常见，并伴有不同程度的丘脑及白质受累。全脑zfALFF分析显示，MMSE评分与右侧背外侧前额叶皮层（R-DLPFC）及后扣带回皮层（PCC）等脑区的zfALFF值显著相关，其中R-DLPFC与认知呈正相关，PCC与认知呈负相关（AlphaSim校正，p < 0.01；簇大小 > 19）。此外，认知障碍患者执行控制网络（ECN）及默认模式网络（DMN）内部的FC出现异常改变，且与认知功能密切相关（r = ?0.29–0.51）。FC指纹对痴呆状态显示出稳定的预测能力（AUC = 0.70–0.73）。 结论： ECN与DMN的网络内及网络间FC的异常协调可能代表DNICH后认知障碍的共享神经机制。调节这些核心脑区（R-DLPFC与PCC）之间的FC可能为DNICH后认知恢复提供新的治疗策略。

一、研究背景与科学问题

脑卒中在全球范围内造成巨大的社会经济负担。脑出血（ICH）是最常见的卒中类型之一，占所有卒中亚型的28.8%，却承担了45.6%的卒中相关死亡和49.6%的伤残调整生命年（DALYs）。深部核团涉及基底节区，包含壳核、尾状核、苍白球、丘脑及内囊等关键结构。这些结构的病变不仅破坏运动-感觉通路，导致经典的三联征，还通过认知控制网络的失调损害执行功能，产生运动和认知缺陷并存的临床表型。随着医疗救治水平的进步，ICH急性期存活率提高，幸存者群体不断扩大，ICH后认知障碍日益常见，急性期发生率报道为37.7%–71.2%，慢性期为27%–42.7%。值得注意的是，深部核团脑出血（DNICH）后幸存者中35.9%–55.9%出现认知障碍，严重损害功能独立性和生活质量。然而，DNICH后认知障碍的神经机制、早期预警指纹及神经调控靶点仍不清楚。既往研究虽表明默认模式网络（DMN）内的内侧前额叶皮层（mPFC）和左侧海马旁回参与基底节脑出血后的认知调控，但执行控制网络（ECN）与DMN之间的拮抗关系及其在DNICH后的网络重组模式尚未被充分表征。因此，亟需从大规模脑网络视角阐明DNICH后认知障碍的神经机制，并识别可作为早期预警和神经调控靶点的影像学生物标志物。

二、研究设计与技术方法

该研究为前瞻性观察性研究，遵循流行病学观察性研究报告规范（STROBE）声明。研究人员连续纳入2024年1月至2026年1月期间入住神经外科的ICH患者，最终纳入139例DNICH患者，并从研究团队数据库中选取100例基线特征大致可比的健康对照（HC）。DNICH纳入标准包括：年龄18–85岁；症状发作24小时内经CT或MRI放射学确诊DNICH；临床量表评估后24小时内完成MRI；右利手；发病前沟通、工作和日常生活能力正常；生命体征稳定且可自主呼吸。排除标准涵盖合并精神疾病或其他神经系统疾病、既往严重头部外伤或卒中史、严重全身性疾病、酒精或药物滥用史、MRI禁忌证、妊娠及无法配合扫描等。研究人员使用3.0特斯拉MRI扫描仪采集rs-fMRI数据，采用梯度回波平面成像序列，重复时间/回波时间（TR/TE）= 2000/30 ms，翻转角70°，视野240×240 mm，矩阵64×64，层厚3.5 mm，共33层，240个体积，扫描8分钟。高分辨率结构像采用三维T1加权BRAVO序列。血肿分割使用MRIcroGL软件，手动逐层勾画血肿范围，并将个体病变掩膜标准化至蒙特利尔神经科学研究所（MNI）标准空间，构建保持半球偏侧性的病变频率图。rs-fMRI预处理使用DPABI V7.0工具箱，流程包括格式转换、去除前10个时间点、时间层校正、头动校正（排除平移>2.0 mm或旋转>2°者）、结构像配准、组织分割与DARTEL空间标准化、回归白质信号和脑脊液信号及Friston 24参数头动模型、去线性漂移、0.01–0.1 Hz带通滤波及4×4×4 mm全宽半高各向同性高斯核空间平滑。后处理阶段，研究人员在排除双侧病变信号后计算全脑低频振幅分数（fALFF）并作z转换（zfALFF），以年龄、性别、教育程度、出血偏侧性和出血量为协变量，与MMSE进行相关分析，识别认知表征脑区作为感兴趣区（ROI），进而进行全脑功能连接（FC）分析并与HC比较，最后提取zFC值进行认知相关分析和痴呆状态判别。

三、研究结果

人口学与临床数据： 研究最终纳入139例DNICH患者，平均年龄56.09±12.88岁，57.6%为男性，均为右利手，平均受教育年限8.58±3.87年。血肿主要位于左侧（56.1%），中位血肿体积16.5 ml，入院中位NIHSS评分12.00，入院至MMSE评估中位间隔11天，中位MMSE评分18.00。100例HC的平均年龄55.5±13.62岁，53%为男性。两组间年龄、性别、受教育年限、身高、体重均无显著差异。以MMSE≤17为痴呆标准将患者分为两组：66例痴呆患者与73例非痴呆患者，两组在年龄、受教育年限、NIHSS评分、血肿体积、发病至检查间隔及MMSE评分方面存在显著差异。

血肿空间分布特征： 通过分割并叠加139例患者的MRI图像，血肿重叠图显示出血主要集中在基底节区，包括豆状核和内囊，左右分布相对均衡，部分患者血肿累及丘脑、放射冠和脑室周围白质。

全脑zfALFF分析与认知相关脑区： 校正协变量后，全脑zfALFF与MMSE的相关分析显示多个脑区显著相关。zfALFF与认知呈正相关的脑区主要位于右侧额叶，代表性区域为右侧背外侧前额叶皮层（R-DLPFC）；呈负相关的脑区主要为后扣带回皮层（PCC）。

ECN比较： 以R-DLPFC为ROI构建ECN并与HC比较，DNICH患者中R-DLPFC与内侧前额叶、颞叶、边缘叶等脑区的FC增强，包括Brodmann 8、9、10、11、32区、颞中回、梭状回、距状沟、楔叶、舌回、后扣带回和海马旁回等；而与外侧额中回和额下回、Brodmann 44、45、47区、顶下小叶、颞上回、角回和前扣带回等脑区的FC减弱。

DMN比较： 以PCC为ROI构建DMN并与HC比较，DNICH患者中PCC与额叶、顶叶、枕叶等脑区的FC增强，包括额中回、Brodmann 47、6、7区、角回、楔叶、舌回和Brodmann 18区等；而与内侧前额叶、颞叶、顶叶等脑区的FC减弱，包括Brodmann 10、11、12区、颞上回、颞中回、海马旁回、距状沟、前扣带回和中央后回等。

认知相关FC脑区： 以R-DLPFC为ROI的FC与认知呈正相关的脑区包括额叶和颞叶，典型区域为左侧额中回、右侧额下回、颞上回、左侧颞中回、左侧梭状回和左侧海马旁回。以PCC为ROI的FC与认知呈正相关的脑区包括额叶、颞叶、顶叶和枕叶，典型区域为内侧额回、Brodmann 9、10、32区、前扣带回、边缘叶、颞上回、颞中回、右侧梭状回、中央后回、顶下小叶、楔前叶和角回等。以PCC为ROI的FC与认知呈负相关的唯一脑区为左侧楔叶。

zFC值定量分析与认知水平： 提取差异脑区的zFC值与MMSE进行相关分析，R-DLPFC相关脑区zFC值与MMSE呈显著正相关（r = 0.513，p < 0.0001），PCC相关正相关脑区zFC值与MMSE呈显著正相关（r = 0.472，p < 0.0001），PCC相关负相关脑区zFC值与MMSE呈显著负相关（r = ?0.290，p = 0.0005）。

FC脑区预测痴呆状态的能力： 探索性ROC分析显示，三个脑区zFC值识别MMSE≤17痴呆亚组的曲线下面积（AUC）分别为0.70、0.73和0.71，显示出中等判别能力，提示这些FC指标作为影像学候选生物标志物具有前景。

四、讨论与结论

研究人员发现，DNICH后认知障碍的核心机制在于ECN与DMN的异常协调。ECN核心区R-DLPFC与前扣带回、顶下小叶等网络内区域的FC减弱，而与mPFC、PCC等DMN区域的FC增强；DMN核心区PCC与mPFC等网络内区域的FC减弱，而与R-DLPFC、顶下小叶等ECN区域的FC增强。这种正常情况下相互拮抗的两个网络发生去分化，异常增强的网络间耦合降低了信号可辨别性，损害大脑区分内省状态与注意状态的能力，导致认知效率下降。基底节作为皮层-纹状体-丘脑-皮层环路的关键枢纽，DNICH后认知相关神经递质合成与传递失衡，引发环路异常神经振荡，最终介导以DLPFC和PCC为主导的网络功能障碍。血肿对深部灰质核团和白质纤维束造成物理结构损伤，直接中断DMN与ECN之间的神经传导通路，触发网络连接紊乱和功能重组；同时脑出血导致脑微血管结构和功能损伤，引发远端认知相关皮层区域的继发性低氧缺血和代谢损害，进一步破坏关键皮层区域的内在低频神经振荡和自发神经活动。

研究结论： 本研究发现R-DLPFC与DMN脑区之间的FC增强，而与ECN脑区的FC减弱；PCC同样表现为与ECN脑区FC增强、与DMN脑区FC减弱。各独立网络内部的FC下降，而网络间FC增加。ECN与DMN网络内FC的破坏及异常的网络间耦合可能解释DNICH后观察到的认知障碍。通过这两个网络的核心枢纽R-DLPFC和PCC调节网络内及网络间FC，有望改善DNICH后的认知结局。