活微生物干预支持健康老龄化？——老龄化成人认知与肌肉结局的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Nutrition》：Can live microbial interventions support healthy aging? A systematic review and meta-analysis of cognitive and muscle outcomes in aging adults

　　

摘要

背景：保持认知和身体功能是健康老龄化（healthy aging）的核心，而肠道微生物群（gut microbiota）可能影响大脑和肌肉生理。研究人员评估了基于活微生物的干预措施是否影响老龄化成人的认知和肌肉相关结局。

方法：研究人员系统评价了在平均年龄至少60岁人群中进行的益生菌（probiotics）、合生元（synbiotics）或粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）的随机安慰剂对照试验。检索了MEDLINE、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆。当至少三项研究或独立比较报告了足够相似结局时，使用Hedges' g进行随机效应Meta分析。该方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251065993；https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251065993）。

结果：定性纳入24项试验，涉及1809名参与者：20项评估认知结局，4项评估肌肉相关结局。11项独立研究至少贡献于一项Meta分析。对于简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分，总体合并估计为正值（g = 1.02；95% CI: 0.36–1.68；I² = 90.84%）。在探索性的事后亚组分析中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）组的估计为正值（g = 1.46；95% CI: 1.14–1.79），但在更广泛的认知障碍组中无统计学显著性（g = 0.49；95% CI: ?0.78至1.77）；亚组差异不显著（p = 0.15）。排除Akhgarjand等人的两个干预臂后，阿尔茨海默病组仍为正值（g = 1.63；95% CI: 1.21–2.06），尽管仅剩两项研究。可重复性神经心理状态成套测验（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS）的合并结果无统计学显著性（g = 0.46；95% CI: ?0.50至1.41）。握力（handgrip strength）显示适度的正向估计（g = 0.46；95% CI: 0.06–0.85），但排除Qaisar等人后减弱为非显著（g = 0.23；95% CI: ?0.27至0.73）。

讨论：基于活微生物的干预措施显示出初步的短期功能信号，但证据基础小、认知异质性高、随访期短以及对单项研究的敏感性阻碍了确切的疗效结论。亚组和两项研究的敏感性发现属于探索性。未发现符合条件的粪菌移植试验，因此证据完全来自益生菌和合生元研究。

系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251065993，唯一标识符：CRD420251065993。

1 引言

在世界卫生组织（WHO）框架中，健康老龄化被理解为发展和维持功能能力的过程，该过程依赖于身体和心理能力。保持认知和身体功能对于维持老年人独立性、社会参与、自主性和生活质量至关重要。肠道微生物群已成为调节宿主生理的重要系统，老龄化与肠道微生物组成改变、肠道屏障完整性受损、免疫信号改变及微生物代谢产物变化相关，这些变化可能促进慢性低度炎症和多系统功能衰退。肠-脑轴（gut-brain axis）和肠-肌轴（gut-muscle axis）为理解肠道微生物如何影响晚年功能提供了框架。基于此，本Meta分析聚焦于活微生物干预（包括益生菌、合生元和粪菌移植），在平均年龄≥60岁的人群中，联合评估其对认知和肌肉相关结局的影响。

2 方法

2.1 研究设计

本系统评价与Meta分析遵循PRISMA 2020声明。纳入标准要求研究人群平均年龄≥60岁，该标准在标题/摘要筛选和全文评估时应用，而非作为数据库通用过滤器。研究方案前瞻性注册于PROSPERO（注册号CRD420251065993）。本系统评价包括所有合格研究的定性综合，并在至少部分研究报告足够可比结局数据时进行定量综合。

2.2 检索策略

检索了PubMed/MEDLINE、Embase（通过Ovid）、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）和Web of Science，时间范围为1980年1月至2025年5月，并于2025年12月进行了手动更新。检索策略结合了受控词汇（如MeSH和Emtree术语）和自由文本词，涵盖三个主要领域：活微生物干预、老龄化人群、认知或肌肉相关结局。检索限于人类研究和英语文献。

2.3 纳入标准

纳入标准包括：(i) 研究人群为老龄化成人，操作定义为平均年龄≥60岁；(ii) 干预为活微生物干预，包括益生菌、合生元或粪菌移植（FMT）；(iii) 随机对照试验且具有安慰剂或对照比较；(iv) 报告认知和/或肌肉相关结局；(v) 英文文献。排除标准包括：存在相关共同干预、未报告相关结局、以年轻人群为主、非原始研究。FMT研究原则上符合条件，但若目标人群、主要临床状况、共同干预或结局与衰老相关的认知或肌肉功能不一致，则排除。

2.4 研究筛选

所有数据库记录导出至EndNote并导入Covidence进行去重和筛选。筛选分两个阶段进行：标题/摘要筛选和全文审查。每篇记录由两名评审员独立评估，分歧通过讨论或咨询资深评审员解决。

2.5 数据提取

两名评审员使用标准化提取表独立提取数据。提取内容包括研究特征、参与者特征、干预细节、对照特征、评估结局和主要发现。对于报告微生物组相关结局的研究，额外提取了分析方法、干预后微生物多样性/组成/目标菌丰度变化、所施微生物的恢复/持久性/定植证据，以及微生物变化与认知或肌肉结局之间的关联。定量综合时，额外提取可比数值数据。

2.6 结局

主要结局为认知功能和肌肉相关功能的验证测量。定量合并仅当至少三项研究或独立比较报告了可比数据时进行，包括MMSE、RBANS和握力。其他结局，如步速、肌肉质量、功能问卷（ADL、IADL、FAQ-CZ）等，进行叙述性综合。

2.7 偏倚风险评估

使用PEDro量表评估24项随机对照试验的方法学质量。PEDro量表涵盖随机分配、分配隐藏、盲法、随访、意向性治疗分析、组间比较及变异估计报告。每项研究由三位评审员独立评估。PEDro总分最高10分，6–8分为良好，9–10分为优秀。没有研究因PEDro分数被排除。

2.8 统计分析

使用Stata 18进行统计分析。当至少三项研究或独立比较报告相同或足够可比结局的定量数据时进行Meta分析。使用Hedges' g和95%置信区间（CI）合并连续结局。采用随机效应模型（限制最大似然估计，REML）。异质性通过I²统计量评估，>50%视为显著。当异质性较高时进行留一法敏感性分析。还进行了针对特定研究的事后研究层面敏感性分析，即使排除后仅剩两项研究，这些分析仅视为探索性稳定性检验。亚组分析仅当满足最低阈值并具有临床可解释性时进行。阿尔茨海默病与更广泛认知障碍亚组的比较未在PROSPERO中预设，属于事后分析。多臂试验中，共享安慰剂组的样本量被尽可能均匀分配至相关干预比较。

3 结果

3.1 研究选择

初步检索确定1420条记录，其中1416条来自数据库和注册库，4条来自引文检索。去除260条重复记录后，筛选1160条标题/摘要。评估153篇全文报告，排除129篇，最终24项研究纳入定性综合，11项独立研究纳入至少一项定量综合。由于Kobayashi等人同时贡献于MMSE和RBANS分析，合计12个研究-结局贡献；Akhgarjand等人和Lee等人各贡献两个主动干预比较，因此所有Meta分析共计14个干预比较。

3.2 质量评估

PEDro评分范围为5至10，平均7.9分。24项研究中16项评分≥8，表明总体方法学质量良好。所有研究均满足随机分配、组间统计比较以及点估计和变异报告。基线可比性也常被满足。相比之下，分配隐藏、治疗师和评估者盲法及意向性治疗分析报告不够一致。

3.3 纳入研究的叙述性综合

24项安慰剂对照试验中，20项评估认知结局，4项评估肌肉相关结局。共纳入1809名参与者，样本量加权平均年龄为69.96岁，53.96%为女性。大部分干预在亚洲进行（17/24，71%），其中日本4项、韩国4项、伊朗3项、中国3项。多数干预基于益生菌，少数评估合生元，无FMT试验符合最终标准。认知结局使用多种工具评估，包括MMSE、RBANS、蒙特利尔认知评估（MoCA）、阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog）等；肌肉相关结局主要使用握力，部分研究还报告了身体表现和身体成分。

3.4 微生物组相关结局

24项试验中10项提供了干预后微生物组成、多样性或目标菌丰度的数据。8项使用广泛的群落谱分析，2项使用靶向qPCR。8项研究报告了至少一项显著的微生物学变化；Asaoka等人未发现明确的整体群落水平变化，Wang等人报告组间结果不显著或不明确。只有Sanborn等人试验（在Aljumaah等人的补充出版物中报告）评估了补充结束时施用菌株的粪便恢复情况，但没有试验评估干预停止后的持久性或证明稳定定植。两项试验报告了微生物相关测量与认知结局的关联，但只有Aljumaah等人将干预相关微生物变化与认知改善联系起来。没有纳入试验检查微生物变化与肌肉结局之间的关联。

3.5 Meta分析

3.5.1 MMSE

六项独立研究贡献七项干预比较至MMSE定量综合。其中三项研究纳入阿尔茨海默病患者（贡献四项比较，因Akhgarjand等人有两个主动干预臂），三项研究纳入更广泛认知障碍参与者。事后探索性亚组分析中，阿尔茨海默病亚组的合并估计为正值（Hedges' g = 1.46；95% CI: 1.14–1.79；I² = 8.30%）；更广泛认知障碍亚组的合并估计无统计学显著性（g = 0.49；95% CI: ?0.78至1.77；I² = 95.91%）。总体合并估计为g = 1.02（95% CI: 0.36–1.68），异质性高（I² = 90.84%）。亚组差异检验不显著（Q_b(1) = 2.08，p = 0.15）。排除Akhgarjand等人两个干预臂后，阿尔茨海默病亚组仅剩两项研究，合并估计为g = 1.63（95% CI: 1.21–2.06；I² = 0.00%），但该分析仅作为探索性稳定性检验。领域特异性MMSE分析未显示定向或回忆的显著合并效应。

3.5.2 RBANS

三项独立研究贡献三项干预比较至RBANS定量综合，参与者包括主观记忆抱怨和轻度认知障碍人群。合并分析未显示显著总体获益（Hedges' g = 0.46；95% CI: ?0.50至1.41；I² = 93.31%）。领域特异性Meta分析对即刻记忆、视空间/构造能力、语言、注意力和延迟记忆均未显示显著合并效应。未进行留一法敏感性分析，因为排除一项研究将仅剩两项，低于预设阈值。

3.5.3 肌肉相关结局

三项独立研究贡献四项干预比较至握力Meta分析，参与者包括轻度衰弱、符合至少一项衰弱标准和老年男性肌少症人群。合并分析显示适度而显著的获益（Hedges' g = 0.46；95% CI: 0.06–0.85；I² = 27.05%；p = 0.023）。排除Qaisar等人后，合并估计减弱且不再显著（g = 0.23；95% CI: ?0.27至0.73；I² = 0.00%；p = 0.360），且仅剩两项独立研究和三项比较，因此该敏感性分析为探索性。结果表明主要握力发现对单一研究影响敏感。

4 讨论

本系统评价与Meta分析综合了活微生物干预对老龄化成人认知和肌肉结局的影响。总体MMSE合并估计为阳性，但在事后亚组分析中，阿尔茨海默病亚组阳性、更广泛认知障碍亚组不显著，且交互检验不显著，因此不能推断不同临床表型中效应存在差异。RBANS总体和领域分析均不显著且异质性高。握力主要合并估计阳性，但仅基于三项独立研究，且排除Qaisar等人后变为不显著。这些结果共同表明存在初步短期功能信号，而非确证性证据。微生物组相关证据薄弱，仅少数研究报告了微生物变化与临床结局的关联，且没有试验证明持久定植。FMT在合格证据中缺失，现有证据完全来自益生菌和合生元。本综述的优势在于采用功能老龄化框架，将认知和肌肉结局联合评估，并严格限定活微生物干预和老龄化人群。主要局限包括定量证据基础小、异质性强、随访时间短、发表偏倚无法评估、地理范围有限（以亚洲为主），以及认知工具差异可能影响结果。临床意义需谨慎，证据不足以支持常规使用这些干预作为认知衰退或肌少症的标准治疗。未来试验应预设临床亚组假设、具有足够的交互检验效能、延长随访时间、统一结局测量，并充分评估微生物定植和机制通路。

5 结论

本系统评价与Meta分析在老龄化成人中识别出初步的短期功能信号，包括MMSE和握力的阳性主要合并估计。然而，握力估计在排除Qaisar等人后减弱且不再显著，表明对单项研究影响敏感。总体而言，定量证据基础仍小且异质。阿尔茨海默病与更广泛认知障碍的事后探索性比较未产生显著的亚组交互，因此不能推断不同临床人群之间存在差异效应。现有证据来自益生菌和合生元试验，因为尚无符合最终纳入标准的已发表FMT随机对照试验。在提出临床或人群特异性建议之前，需要更大规模、更长时间的随机试验，并采用标准化结局和预先设定的亚组假设。