《Brain Pathology》：Circumscribed Meningeal Melanocytic Neoplasms: CNS WHO Grade, Molecular Profile, and Clinical Outcomes
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环形脑膜黑色素细胞肿瘤（circumscribed meningeal melanocytic neoplasms, CMMNs）代表了一类罕见的中枢神经系统（central nervous system, CNS）肿瘤谱系，目前对其临床行为及分子相关性的认识
环形脑膜黑色素细胞肿瘤（circumscribed meningeal melanocytic neoplasms, CMMNs）代表了一类罕见的中枢神经系统（central nervous system, CNS）肿瘤谱系，目前对其临床行为及分子相关性的认识仍有限。在这项单机构回顾性研究中，研究人员分析了2004年至2025年间确诊为CMMN的31例患者（男性14例，女性17例；中位年龄59岁）。在该患者队列中，依据当前世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）标准，大多数病例（18例，58.1%）基于组织学归入中间级黑色素细胞肿瘤（intermediate-grade melanocytic tumor, IMT）类别，表现为核分裂活性增高、CNS侵犯或两者兼有；7例（22.6%）为黑色素细胞瘤，5例（16.1%）为黑色素瘤，1例（3.2%）因组织有限无法明确分类。通过下一代测序（next-generation sequencing, NGS），在21/24例中检测到GNAQ/GNA11突变，5/23例存在BAP1突变（2例IMT，3例黑色素瘤），9/21例存在EIF1AX突变（1例黑色素细胞瘤，8例IMT），3/23例存在SF3B1突变（2例IMT，1例黑色素瘤）。原发部位包括脊髓（20例）、后颅窝（6例）和幕上（5例）。随访期间，5/6例黑色素细胞瘤、9/13例IMT和4/5例黑色素瘤观察到疾病进展，提示所有组别均具有较高的进展频率。两年无进展生存率（progression-free survival, PFS）分别为：黑色素细胞瘤83.3%（95%置信区间[confidence interval, CI]，53.5%–100.0%），IMT 55.9%（95% CI，26.7%–85.2%），黑色素瘤25.0%（95% CI，0.0%–67.4%）。五年总生存率（overall survival, OS）分别为：黑色素细胞瘤80.0%（95% CI，44.9%–100.0%），IMT 65.3%（95% CI，37.0%–93.6%），黑色素瘤0.0%。黑色素瘤的OS显著劣于黑色素细胞瘤（p = 0.002）。BAP1突变与较差的OS相关（风险比8.73，p = 0.006）。初诊时最大安全切除在部分患者中似乎与更好的结局相关，而放疗和系统性治疗在本队列中未显示出明确的额外获益。总之，该研究表明，所有CMMN无论分级如何均具有较高的复发倾向，且黑色素瘤组织学类型和BAP1突变与显著更差的OS相关。
**论文解读：环形脑膜黑色素细胞肿瘤的临床病理、分子特征与预后相关性**
**一、研究背景与目的**
原发性黑色素细胞病变是起源于柔脑膜黑色素细胞的罕见肿瘤，约占所有中枢神经系统（central nervous system, CNS）肿瘤的0.03%。此类肿瘤可发生于椎管、后颅窝及幕上 compartments，形态上分为弥漫性和局限性两种。2021年以前，环形脑膜黑色素细胞肿瘤（circumscribed meningeal melanocytic neoplasms, CMMNs）在组织学上仅分为黑色素细胞瘤和黑色素瘤两类。然而，临床上存在诊断困难的中间型病变，其组织学特征介于两者之间。研究人员既往曾基于核分裂活性增高和CNS侵犯的组织学特征描述过“中间级”分组。WHO 2021年分类（第五版）正式引入了中间级黑色素细胞肿瘤（intermediate-grade melanocytic tumor, IMT）这一类别，CMMNs的组织学谱系由此分为三个层级：黑色素细胞瘤（细胞异型性有限，核分裂活性缺失或近乎缺失，无坏死，无CNS侵犯）、IMT（核分裂计数0.5–1.5个/mm2和/或CNS侵犯，细胞异型性有限且无坏死）以及黑色素瘤（核分裂计数>1.5个/mm2和/或坏死，常伴有显著细胞异型性）。然而，自该重新分类以来，尚无大型、专门的临床系列研究对三个组别的临床结局进行系统比较。
在分子层面，CMMNs以GNAQ、GNA11、PLCB4或CYSLTR2基因的互斥激活突变为特征，这被认为是肿瘤发生的起始步骤。其中GNAQ和GNA11突变最为常见，在约60%–70%的病例中可检测到，与葡萄膜黑色素瘤和蓝痣的突变谱相似。BAP1、EIF1AX和SF3B1的附加改变也已有报道。在葡萄膜黑色素瘤中，这些次要改变具有确定的预后意义：BAP1缺失与高转移风险和不良生存相关，而EIF1AX和SF3B1突变则提示相对良好的预后。CMMNs中的有限数据提示BAP1、EIF1AX和SF3B1的改变可能均与更具侵袭性的临床行为相关，但队列规模过小限制了明确结论的得出。CMMN的DNA甲基化谱与葡萄膜黑色素瘤或蓝痣样黑色素瘤并无显著区别，也无法可靠地区分黑色素细胞瘤与黑色素瘤，限制了其诊断价值。因此，CMMN的诊断和分类仍主要基于组织病理学特征和基因改变。
该研究旨在描述单机构31例CMMN患者的临床病理学和分子特征，并将CNS5 WHO组织学分级和突变谱与临床结局相关联。
**二、研究方法概述**
该研究为单机构回顾性研究，纳入了2004年至2025年在梅奥诊所（Mayo Clinic）诊断和/或随访的31例CMMN患者。入组标准包括：影像学提示原发于柔脑膜的CMMN；组织病理学证实为具有典型免疫表型的黑色素细胞肿瘤；排除颅外原发肿瘤转移的证据。一名经验丰富的神经放射科医师对所有可获得的磁共振（magnetic resonance, MR）图像进行了回顾，评估病变位置（轴内/髓内vs.轴外）以及增强前T1加权像内在高信号的存在与否。一名对临床和突变状态设盲的神经病理学家对所有苏木精-伊红（hematoxylin and eosin, H&E）切片和免疫组织化学（immunohistochemical, IHC）染色进行了回顾性审查，诊断标准依据2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）。分子检测在26例（共31例）中进行，采用下一代测序（next-generation sequencing, NGS）技术，检测panel覆盖GNAQ、GNA11、BAP1、EIF1AX、SF3B1等相关基因。统计分析方法包括Kaplan–Meier法估计无进展生存率（progression-free survival, PFS）和总生存率（overall survival, OS），并使用Cox比例风险回归模型进行组间比较，三组间比较采用Bonferroni校正后的显著性阈值（p < 0.017）。
**三、研究结果**
**3.1 临床与影像学特征**
31例患者中男性14例，女性17例，中位年龄59岁（范围27–82岁）。肿瘤分布包括幕上5例、幕下6例、椎管内20例。在可获得影像学资料的19例脊髓肿瘤中，11例（57.9%）为髓内，7例（36.8%）为髓外，1例为髓内伴多发硬膜内髓外病变（考虑脑脊液转移）。11例颅内肿瘤中，8例（72.7%）为轴外，2例为轴内，1例为轴内病变伴脑脊液播散。多数肿瘤在增强前T1加权像上呈现部分或完全的内在高信号，该特征与黑色素性肿瘤相关。
**3.2 组织病理学与免疫组织化学特征**
依据CNS5标准，肿瘤被分类为黑色素细胞瘤（n = 7）、IMT（n = 18）和黑色素瘤（n = 5），另有1例因组织不足无法明确分类。黑色素细胞瘤表现为温和的梭形细胞形态，常伴显著核沟，核分裂活性缺失，Ki-67标记指数低（0%–2%）。IMT通常呈梭形至上皮样形态，偶见伴显著核仁的细胞异型性，核分裂活性增加（中位数1个/10高倍视野，范围0–3，即0.5个/mm2），Ki-67指数0%–7%。8例（44.4%）IMT观察到实质/CNS侵犯，2例（11.1%）同时具有核分裂活性增高和CNS侵犯。黑色素瘤显示显著的核异型性、高核分裂活性（中位数5个/10高倍视野，范围5–9，即2.5个/mm2）以及频繁的肿瘤坏死（4/5例，80%）。免疫组织化学方面，SOX10（10/10）、Melan A（18/18）和HMB45（13/13）在所有检测病例中均为阳性；S100在16/21例（76.2%）中阳性；2/5例显示BAP1表达缺失；所有检测病例BRAF V600E均为阴性；PRKAR1A表达在8/8例中保留；17/17例未检测到细胞周围IV型胶原沉积。
**3.3 分子特征**
在可评估的病例中，GNAQ（p.Q209L，n = 12；p.Q209P，n = 2）或GNA11（p.Q209L，n = 7）突变存在于21/24例（87.5%），包括黑色素细胞瘤（3/4，75.0%）、IMT（14/15，93.3%）和黑色素瘤（4/5，80.0%）。BAP1突变在5/23例（21.7%）中鉴定出，包括2例IMT和3例黑色素瘤。EIF1AX改变在9/21例（42.9%）中检出，包括1例黑色素细胞瘤和8例IMT。SF3B1突变在3/23例（13.0%）中检出，包括2例IMT和1例黑色素瘤。BAP1、EIF1AX和SF3B1突变互斥，仅1例IMT同时携带GNA11、BAP1和EIF1AX突变。
**3.4 生存分析与预后因素**
25例患者具有随访数据（中位随访30.2个月）。黑色素细胞瘤组（中位随访66.2个月）中5/6例进展，2例死于疾病；2年PFS为83.3%，5年OS为80.0%。IMT组（中位随访26.4个月）中9/13例进展，8例死于疾病；2年PFS为55.9%，5年OS为65.3%。黑色素瘤组（中位随访11.1个月）中4/5例进展，3例死于疾病，1例带病生存；2年PFS为25.0%，5年OS为0.0%。经Bonferroni校正后，黑色素瘤患者的OS显著劣于黑色素细胞瘤患者（p = 0.002）。肿瘤位置（脊髓、幕下、幕上）与PFS（p = 0.31）或OS（p = 0.12）均无显著相关性。BAP1突变与显著更差的OS相关（风险比8.73，p = 0.006），而PFS无显著差异。携带EIF1AX/SF3B1改变的患者、无次要突变的患者与携带BAP1突变的患者之间，OS存在显著差异（p = 0.002）。
**3.5 治疗与结局**
初诊时6例仅行活检，11例行次全切除（subtotal resection, STR），8例行全切除（gross total resection, GTR）。13例患者接受辅助放疗。3例患者接受全身治疗（替莫唑胺和/或免疫检查点抑制剂），均因毒性停药。12例未接受任何辅助治疗。在初始手术管理中，部分接受GTR或STR的患者似乎获得更长的进展时间和更好的OS，但结局异质性明显。活检后接受放疗的患者其结局与接受更广泛手术者相当。在该队列中，辅助放疗在已行GTR或STR的患者中未见明确获益，全身治疗亦未显示明确的结局改善。
**四、讨论与结论**
该研究基于当前WHO CNS5标准呈现了31例CMMN病例，发现所有三个诊断类别均具有较高的复发率，但OS存在显著差异。IMT类别的OS介于黑色素细胞瘤和黑色素瘤之间，支持其作为独立诊断类别的临床相关性。BAP1突变与较差的OS显著相关，且2例携带BAP1突变的IMT患者5年OS为0%，提示BAP1突变可能定义了即使不符合黑色素瘤组织学标准的IMT中的高危分子亚组。与既往队列相比，当前队列的复发/进展率更高，可能与活检-only病例比例增加及诊断类别分布差异有关，但也提示内在肿瘤侵袭性和生物学行为在决定临床结局中可能发挥更重要作用。该研究受限于疾病罕见性导致的小样本量、部分患者随访不完整以及单机构回顾性设计的固有偏倚。研究结论认为，整合分子分型可能补充组织学分级在CMMN风险评估中的价值。
