《British Journal of Haematology》：Sickle cell anaemia with and without crises: An observational study of pregnancy outcomes
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研究人员评估了发生镰状细胞危象（sickle cell crises）患者的妊娠结局。研究人员对1989年至2022年间加拿大魁北克省2?698?556例妊娠开展了一项回顾性研究。主要暴露因素为妊娠期间或妊娠期外伴有危象的镰状细胞贫血（sickle cel
研究人员评估了发生镰状细胞危象（sickle cell crises）患者的妊娠结局。研究人员对1989年至2022年间加拿大魁北克省2?698?556例妊娠开展了一项回顾性研究。主要暴露因素为妊娠期间或妊娠期外伴有危象的镰状细胞贫血（sickle cell anaemia）。结局指标包括严重孕产妇并发症（severe maternal morbidity）及其他妊娠并发症。研究人员采用对数二项回归模型（log-binomial regression models）估计镰状细胞危象与妊娠结局之间关联的风险比（risk ratios, RRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）。研究发现，与无镰状细胞疾病（sickling disorder）者相比，发生镰状细胞危象的患者尤其面临严重孕产妇并发症的风险（RR 8.50, 95% CI 6.93–10.41），尤其是围产期脓毒症（peripartum sepsis）（RR 12.64, 95% CI 7.20–22.18）和急性肾衰竭（acute renal failure）（RR 32.37, 95% CI 16.99–61.67）。妊娠期间发生危象且需要终止妊娠的患者（RR 15.58, 95% CI 11.92–25.33）或危象缓解而未需终止妊娠的患者（RR 7.39, 95% CI 4.64–11.78）均面临严重孕产妇并发症的风险。镰状细胞危象还与一系列其他妊娠并发症相关，如早产（preterm birth）和剖宫产（caesarean delivery）。研究结果提示，镰状细胞危象——包括妊娠期间及妊娠期外发生的危象——与严重孕产妇并发症及其他妊娠并发症相关。
**论文解读**
**一、研究背景与现存问题**
镰状细胞贫血（sickle cell anaemia）是一种由纯合型镰状血红蛋白基因型（homozygous sickle hemoglobin genotype）引起的遗传性血液疾病，与显著的并发症发生率和死亡率相关。在妊娠患者中，约50%–60%的镰状细胞病（sickle cell disease）患者为纯合型，即归类为镰状细胞贫血，其症状往往更为严重，可发生危及生命的血管闭塞危象（vaso-occlusive crises, VOC），其病理过程涉及溶血（haemolysis）、梗死（infarction）和炎症（inflammation），可能进展为急性胸部综合征（acute chest syndrome）和多器官损伤。血管闭塞危象是妊娠期镰状细胞贫血最常见的并发症，在产科入院中占相当大比例。然而，目前大多数研究仅关注镰状细胞贫血的整体妊娠结局，而未单独识别血管闭塞危象的结局。例如，一项包含21项研究的系统综述发现，镰状细胞贫血可使子痫前期（pre-eclampsia）、早产、死产（stillbirth）和孕产妇死亡的风险增加2至4倍，但该综述并未识别血管闭塞危象。在印度一项131例镰状细胞贫血分娩的研究中，约半数患者发生过血管闭塞危象，但其结局未被单独评估。唯一专门考察血管闭塞危象结局的研究来自美国亚特兰大某单一医院中心对17?354例分娩的分析，结果显示活动性危象后严重孕产妇并发症的风险约为无危象者的9倍。因此，关于镰状细胞危象在妊娠期间及妊娠期外如何影响母婴并发症风险，证据极为有限，这正是开展本研究的动因。
**二、研究概况与重要意义**
研究人员利用加拿大魁北克省1989年至2022年间2?698?556例妊娠的行政卫生数据库，开展了一项大规模的回顾性队列研究（retrospective cohort study）。该研究将镰状细胞疾病细分为四类：伴有危象的镰状细胞贫血、不伴危象的镰状细胞贫血、双重杂合子镰状细胞疾病（double heterozygous sickling disorders）和镰状细胞性状（sickle cell trait），并以无镰状细胞疾病者为对照。研究发现，伴有危象的镰状细胞贫血患者面临严重孕产妇并发症的风险极高（RR 8.50），尤其是围产期脓毒症（RR 12.64）和急性肾衰竭（RR 32.37）。妊娠期间危象需终止妊娠者风险最高（RR 15.58），但危象缓解而未终止妊娠者同样风险显著升高（RR 7.39）。更重要的是，仅在妊娠期后发生危象的重度贫血患者亦面临类似高风险（RR 7.83），提示贫血的严重程度可能是比危象发生本身更关键的决定因素。该研究首次在大规模人群队列中系统评估了危象发生时机、频率和严重程度对妊娠结局的影响，填补了该领域的重要知识空白，对指导镰状细胞贫血妊娠患者的产科密切随访具有直接临床意义。
**三、关键技术与方法**
本研究为基于行政卫生数据的回顾性队列研究，数据来源于魁北克省住院登记系统（Maintenance and Use of Data for the Study of Hospital Clientele registry），覆盖该省98%的分娩。暴露因素通过国际疾病分类第9版和第10版（ICD-9和ICD-10）编码识别，结局指标通过诊断和干预编码捕获。研究人员采用对数二项回归模型（log-binomial regression models）估计风险比（RR）及95%置信区间（CI），并使用广义估计方程（generalised estimating equations, GEE）处理同一患者多次妊娠的相关性问题。所有模型校正了以下混杂因素：母亲分娩年龄、产次、多胎妊娠、孕前合并症（糖尿病、肥胖、血脂异常、精神障碍、物质使用障碍）、社会经济弱势状态（基于人口普查数据构建的社区收入、教育和就业综合指数）以及分娩年份。数据分析使用SAS v9.4软件完成。
**四、研究结果**
**（1）研究人群特征**
研究共纳入2?698?556例妊娠，其中镰状细胞贫血2?051例（0.1%），双重杂合子镰状细胞疾病512例（0.02%），镰状细胞性状5?086例（0.2%）。在镰状细胞贫血患者中，376例（18.3%）在研究期间至少发生过一次危象。与无镰状细胞疾病者相比，镰状细胞疾病患者分娩年龄≥35岁的比例更高、合并症更多、社会经济弱势比例更大。
**（2）危象的发生时机与特征**
在376例发生过危象的患者中，27.8%的危象发生于妊娠期间。妊娠期危象中超过60%发生在第三孕期（third trimester）。大多数妊娠期危象患者仅有一次危象入院记录（56%）。在妊娠期危象患者中，57.7%因危象需要终止妊娠，其余患者危象缓解后妊娠继续。
**（3）镰状细胞贫血与妊娠结局的总体关联**
与无镰状细胞疾病者相比，无论是否存在危象，镰状细胞贫血患者总体上面临3.40倍的严重孕产妇并发症风险（95% CI 2.93–3.96）。这一关联主要由脓毒症（RR 5.18）、严重出血（RR 3.77）、急性肾衰竭（RR 11.28）、重症监护入院（RR 4.92）和辅助通气（RR 11.04）所驱动。此外，镰状细胞贫血还与子痫前期、早产、剖宫产及多种不良新生儿结局（低出生体重、新生儿脓毒症、严重新生儿并发症、新生儿重症监护入院、新生儿死亡和死产）风险升高相关。
**（4）有危象史与无危象史患者的比较**
伴危象的镰状细胞贫血患者不良结局风险远高于无危象史的患者。有危象史者严重孕产妇并发症风险为无镰状细胞疾病者的8.50倍（95% CI 6.93–10.41），而从未发生危象的镰状细胞贫血患者该风险为2.19倍（95% CI 1.77–2.70）。有危象史者面临超过12倍的孕产妇脓毒症、严重出血、急性肾衰竭、重症监护入院和辅助通气的风险。早产和剖宫产、新生儿低出生体重和重症监护入院等结局在有危象史者中风险也显著更高。
**（5）危象时机与严重程度的分层分析**
妊娠期间发生危象者严重孕产妇并发症风险为无镰状细胞疾病者的11.51倍（95% CI 9.11–14.53），而妊娠前发生危象者（RR 9.81）和仅在妊娠期后发生危象的重度贫血者（RR 7.83）的风险与之接近。当危象发生在妊娠期间且需要终止妊娠时，无论仅有一次危象（RR 13.68）还是反复发作（RR 15.58），风险均显著升高。然而，即使危象缓解未需终止妊娠，严重孕产妇并发症风险仍升高（RR 7.39）。危象发作频率越高，早产风险也越大：妊娠期间三次及以上危象入院患者的早产风险为无镰状细胞疾病者的4.48倍。
**（6）其他类型镰状细胞疾病的结局**
双重杂合子镰状细胞疾病与不伴危象的镰状细胞贫血的不良妊娠结局风险程度相似，与无镰状细胞疾病者相比，其严重孕产妇并发症风险为2.36倍，孕产妇脓毒症风险为5.08倍，新生儿脓毒症和死亡风险亦升高。镰状细胞性状也与约2倍的上述结局风险增加相关，并伴有子痫前期、早产、剖宫产和孕产妇重症监护入院风险的升高。
**五、讨论总结与研究结论**
本研究结果表明，伴有危象的镰状细胞贫血是孕产妇和新生儿并发症的重大危险因素，而其他镰状细胞变异体（双重杂合子疾病、镰状细胞性状）的风险相对较低。值得注意的是，即使在妊娠结束后才发生危象的患者，其妊娠期不良结局风险同样升高，提示贫血的严重程度——而非危象发生的时机和频率——可能是影响妊娠结局的更关键决定因素。其病理生理机制包括：血管闭塞危象发生时，红细胞镰状化后变得僵硬并黏附于内皮细胞和循环免疫细胞，引发炎症和血管阻塞；镰状红细胞释放微粒进一步加剧中性粒细胞对内皮的黏附；妊娠期的生理变化（代谢和氧耗增加、功能残气量和氧储备下降、血浆容量扩张和生理性贫血、中性粒细胞和凝血因子水平升高等）可能加重缺氧和氧化应激，促进镰状化发生；当危象发生于子宫血管床时，可能影响胎盘灌注并导致缺血或子宫胎盘功能不全。本研究亦存在局限性，包括行政数据库中暴露和结局的错分类、无法识别未住院的危象、缺乏血红蛋白水平精确数据、缺乏药物使用和种族信息等。研究结论指出：在这项包含270万例妊娠的回顾性队列研究中，有血管闭塞危象史的患者比无危象的镰状细胞疾病患者面临更高的妊娠并发症风险；任何时期发生的血管闭塞危象——甚至妊娠期外发生的危象——均与不良妊娠结局风险升高相关，提示贫血的严重程度可能是更重要的贡献因素。虽然尚需进一步研究阐明相关机制，但现有发现表明，重度镰状细胞贫血患者将从密切的产科随访中获益。
