《British Journal of Cancer》：Menopausal hormone therapy and primary liver cancer: long-term follow-up of the women’s health initiative randomized trials
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背景： 本文报告了女性健康倡议（Women's Health Initiative, WHI）两项评估绝经期激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）的随机试验中肝癌发病率和死亡率的长期结果。
方法： 16,608名有子宫的绝经
背景： 本文报告了女性健康倡议（Women's Health Initiative, WHI）两项评估绝经期激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）的随机试验中肝癌发病率和死亡率的长期结果。
方法： 16,608名有子宫的绝经后女性被随机分配至结合雌激素（conjugated equine estrogen, CEE）0.625?mg/d联合醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）2.5?mg/d组或安慰剂组；10,739名接受子宫切除术的女性被随机分配至CEE单药0.625?mg/d组或安慰剂组。
结果： 经过近24年随访，共发生74例原发性肝癌，CEE单药组和CEE联合MPA组均未影响肝癌的发生（CEE单药组对比安慰剂组：11例对比15例；风险比[hazard ratio, HR] 0.75；95%置信区间[confidence interval, CI]，0.34-1.63；CEE联合MPA组对比安慰剂组：30例对比18例；HR 1.63；95% CI，0.91-2.92）。CEE联合MPA未显著影响肝癌死亡率：27例对比22例死亡（HR 1.18；95% CI，0.67-2.07）。在亚组分析中，CEE联合MPA对比安慰剂组在50-59岁女性（10例对比0例，P趋势=0.01）和既往口服避孕药使用者（HR 4.30，95% CI，1.46-12.72；P交互=0.01）中观察到更多肝癌病例。
结论： 研究结果表明，绝经期激素治疗对肝癌发病率和死亡率总体无影响，但CEE联合MPA在特定亚组中可能增加风险，值得进一步研究。
试验注册： clinicaltrials.gov标识号：NCT00000611
论文解读：绝经期激素治疗与原发性肝癌风险的长期随机试验证据
一、研究背景与科学问题
肝癌在发病率和预后方面存在显著的性别差异。与男性相比，女性的肝癌发病率和死亡率显著较低，2025年美国预计女性新发病例为14,020例，而男性为28,220例。值得注意的是，这种性别差距在绝经后逐渐缩小，提示激素或生殖因素可能在其中发挥作用。二十余年来，雌激素信号通路的改变被认为可能影响肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的发生与发展。
然而，观察性研究关于雌激素暴露与肝细胞癌风险之间的关系并不一致。美国肝癌汇总项目（US Liver Cancer Pooling Project）中，对799,500名女性（含203例肝细胞癌）的分析显示，双侧卵巢切除术和绝经期激素治疗与较高的肝癌风险相关（HR 1.35；95% CI，1.01-1.81），但在调整卵巢切除术后该关联减弱。另一项纳入1,795例病例的荟萃分析则报告卵巢切除术增加风险，而绝经期激素治疗降低风险（相对危险度[relative risk, RR] 0.60；95% CI，0.37-0.96）。因此，绝经期激素治疗对肝癌的影响尚不确定。此前尚无随机试验报告该问题，本研究填补了这一空白。
二、研究设计与方法概述
本研究基于女性健康倡议（Women's Health Initiative, WHI）的两项随机、双盲、安慰剂对照激素治疗试验，于1993年至1998年间在美国40个临床中心开展。研究纳入16,608名有子宫的绝经后女性，随机分配至CEE 0.625 mg/d联合MPA 2.5 mg/d或安慰剂；10,739名接受子宫切除术的女性随机分配至CEE单药0.625 mg/d或安慰剂。主要排除标准包括既往乳腺癌、预期生存期小于3年、10年内其他侵袭性癌症。所有癌症事件（包括肝癌）均由对随机分组设盲的中央医疗记录审查确认，死亡及死因通过中央医疗记录或死亡证明审查以及截至2023年的国家死亡指数（National Death Index）查询确认，死亡率信息完整度达98%。分析遵循意向性治疗（intention-to-treat, ITT）原则，采用Cox比例风险模型估计风险比及95%置信区间。
三、研究结果
CEE单药试验结果： 在中位16.3年的累积随访中，CEE单药与肝癌发病率无关（11例[年化率0.012%]对比15例[年化率0.016%]；HR 0.75；95% CI，0.34-1.63），调整双侧卵巢切除状态后结果不变，未观察到比例风险假设违背（P=0.40）。
CEE联合MPA试验结果： 在中位19.5年的累积随访中，CEE联合MPA组与安慰剂组的肝癌发病率无显著差异（30例[年化率0.019%]对比18例[年化率0.012%]；HR 1.63；95% CI，0.91-2.92）。但观察到非比例风险证据（P=0.049），干预后阶段CEE联合MPA的风险比升高（HR 2.11；95% CI，1.06-4.18）。
肝癌死亡率结果： CEE单药试验中位23.7年随访，14例对比12例死亡（HR 1.18；95% CI，0.55-2.55）；CEE联合MPA试验中位24.7年随访，27例对比22例死亡（HR 1.18；95% CI，0.67-2.07），均无显著影响。
亚组分析结果： 在CEE联合MPA试验中，既往口服避孕药使用者的肝癌风险显著升高（HR 4.30；95% CI，1.46-12.72，P交互=0.01）；50-59岁女性中干预组发生10例而安慰剂组为0例（P趋势=0.01），该结果在额外调整口服避孕药使用后基本不变。未观察到吸烟、体质指数（body mass index, BMI）或既往绝经期激素治疗的显著效应修饰。当前饮酒者中关联略强（HR 2.02；95% CI，0.98-4.15），但交互检验不显著。
合并分析结果： 两项试验合并后，肝癌发病率的总体HR为1.23（95% CI，0.77-1.96），肝癌死亡率的总体HR为1.18（95% CI，0.75-1.86），均不显著。
四、讨论与结论
本研究发现，在随机临床试验背景下，绝经期激素治疗未改变肝癌的总体发病率和死亡率。这一中性结果与多项观察性研究报告的激素治疗降低肝癌风险约30%-60%的结论不同。研究人员指出，观察性研究可能受健康使用者偏倚和易感人群耗竭的影响，而WHI随机试验的参与者愿意接受随机双盲分配，结局经中央判定并按意向性治疗原则分析，证据等级更高。CEE联合MPA在50-59岁女性和既往口服避孕药使用者中观察到更多肝癌病例，但研究人员强调这些亚组发现应谨慎解读，可能反映偶然性、易感性或其他亚组相关特征而非因果效应。研究结论认为，这些发现不支持将绝经期激素治疗用于肝癌预防，并提示需要进一步研究的亚组。
研究结论翻译： 在随机临床试验背景下，绝经期激素治疗未改变肝癌的总体发病率和肝癌特异性死亡率。然而，在年轻女性中观察到CEE联合MPA的风险较高，无论是否使用口服避孕药。这些发现不支持将绝经期激素治疗用于肝癌预防，并突出了需要进一步研究的亚组。
